免疫检查位点抑制剂子宫内膜癌患者的理想选
子宫内膜癌
1.早期子宫内膜癌占80%，5年生存率达到甚至超过95%，可单独手术治疗或手术联合盆腔放疗；2.晚期子宫内膜癌局部或区域播散的子宫内膜癌5年生存率分别为68%和17%，主要采用系统性化疗（紫杉醇+卡铂）；3.转移或复发的子宫内膜癌预后差，对化疗的反应性差，可选择免疫检查位点抑制剂；免疫系统
1.先天性免疫系统2.获得性免疫系统01
先天性免疫系统
能聚集树突状细胞、自然杀伤细胞（NK细胞）、巨噬细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和肥大细胞，不依赖于抗原的刺激；02
获得性或后天免疫系统
包括B细胞、CD4+的T细胞和CD8+的T细胞，能被抗原呈递细胞（APC）呈递的抗原所激活；免疫细胞尤其是T细胞能识别抗原呈递细胞表面与MHC-I/MHC-II结合的肿瘤特异性抗原（TSA）和肿瘤相关抗原（TAA）多肽片段，以此识别并消除肿瘤细胞！某些蛋白比如TSA和TAA能通过吞噬、内吞和胞饮作用进入到特异性抗原呈递细胞（APCs）内部；
MHC-I:
蛋白比如TSA和TAA进入到APC内后被蛋白酶降解呈小的多肽片段，在TAP的作用下进入到内质网，在此与MHC-I结合形成MHC-I多肽复合物，它离开内质网后被传递到细胞膜并被CD8+的T细胞识别；
MHC-II:
蛋白比如TSA和TAA进入到APC内后，在富含蛋白酶的MIIC/晚期小体中被降解成为多肽，与MHC-II结合形成MHC-II多肽复合物后转移到细胞质膜被CD4+的T细胞识别;
激活免疫反应的2种信号通路：
1.抗原呈递细胞（APC）表面的MHC-多肽复合物与T细胞表面的T细胞受体（TCR）结合后激活T细胞；
2.抗原呈递细胞(APC)表面的配体B7与T细胞表面表达的CD28结合后激活T细胞活性；
抑制免疫反应的2种信号途径：
1.细胞毒性T细胞抗原-4（CTLA-4）和CD28竞争性的与配体B7结合，使T细胞失活，主要见于次级淋巴器官中；
2.T细胞表面的PD-1受体和肿瘤细胞表面的PD-L1/2的相互作用，能抑制T细胞的活性和T细胞的分化，多发生在肿瘤周围微环境中；
T细胞表面的PD-1受体和肿瘤细胞表面的PD-L1结合后除了能抑制T细胞的活性、预防自身免疫外，肿瘤细胞也利用这种机制来逃避体内免疫细胞的攻击，该过程被称为“肿瘤免疫逃逸”！
以PD-1或PD-L1为作用靶点的免疫检查位点抑制剂能有效阻断PD-1和PD-L1的结合，增强T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用，用于固体肿瘤或晚期肿瘤的治疗！
免疫检查位点抑制剂在子宫内膜癌中的应用
根据基因组特征将子宫内膜癌分为四类：1.POLE超突变
2.微卫星不稳定/MSI
3.低拷贝数
4.高拷贝数
不同亚型有不同的肿瘤侵袭性特征和及预后，其中POLE超突变和微卫星不稳定/MSI的预后较好，尤其是POLE超突变；POLE超突变和微卫星不稳定/MSI的内膜癌预后较好可能与CD3+/CD8+的肿瘤浸润性淋巴细胞（TILS）及PD-1和PD-L1在POLE超突变和微卫星不稳定/MSI的子宫内膜癌中表达水平较高有关，这是在子宫内膜癌中使用免疫检查位点抑制剂的理论基础，若发现存在POLE超突变和微卫星不稳定/MSI预示着对抗PD-1免疫检查位点抑制剂的反应性较好。
目前已发表的若干关于免疫检查位点抑制剂在子宫内膜癌中的应用的临床试验
1.抗PD-1:Pembrolizumab（彭布罗利单抗）
基因错配修复缺陷：MMRd正常基因错配修复：MMRp进行性转移性结肠癌：CRC非进行性转移性结肠癌：non-CRC总反应率：ORR反应持续时间：DOR无进展生存时间：PFS总生存时间：OS静脉注射：IV基因错配修复缺陷的结肠癌（MMRdCRC）：
总反应率为40%，12个月无进展生存比例为78%；
正常基因错配修复的结肠癌（MMRpCRC）:
平均无进展生存时间为2.2个月，总生存时间为5.0个月；总反应率为0%，12个月无进展生存比例为11%；
基因错配修复缺陷的非结肠癌（MMRdnon-CRC）：
平均无进展生存时间为5.4个月；总反应率为71%，12个月无进展生存比例为67%；
基因错配修复(MMR)能预测彭布罗利单抗的疗效，美国FDA已批准将其用于MMRd的固体肿瘤！
总反应率：ORR
反应持续时间:DOR
无进展生存时间：PFS
总生存时间:OS
静脉注射：IV
PD-L1阳性的晚期或转移性子宫内膜癌中总反应率为13%，平均无进展生存时间为1.8个月；
彭布罗利单抗对于PD-L1阳性的晚期子宫内膜癌安全且有持久的抗肿瘤效应！
2.抗PD-1:Nivolumab（纳武单抗）
两名晚期/复发性子宫内膜癌患者，1号患者存在POLE超突变，2号患者存在MSH-6超突变，术前检查提示瘤周和瘤内存在中度淋巴细胞浸润（尤其是CD8+的T细胞）及中度的PD-1和PD-L1表达，对手术、放疗及化疗无反应性，给予Nivolumab（纳武单抗，静脉注射，3mg/Kg,两周一次），患者表现出持久的反应性且无严重的毒性反应。1号患者：
POLE超突变
2号患者：
MSH-6超突变
3.抗PD-1:
Avelumab
33名晚期或持续存在的子宫内膜癌患者，分为2组，第一组为错配修复缺陷（MMRd）的子宫内膜癌，第二组为正常错配修复且无POLE超突变（MMRp-nonPOLE）的子宫内膜癌，给予Avelumab（10mg/Kg，静脉注射，每2周1次），MMRd的总反应率（ORR）为26.7%，6个月无进展生存（PFS）比例为40%，MMRp组在治疗的第一阶段因为治疗无效而停止了进一步的试验；1.在31名患者中，有5名患者对治疗有反应，其中4名患者属MMRd组（1名完全缓解，3名部分化解），1名患者属MMRp-nonPOLE组，为部分缓解；两组各4名患者为疾病稳定；2.MMRd组的总反应率（ORR）为26.7%，6个月无进展生存（PFS）比例为40%；3.MMRp-nonPOLE组的总反应率（ORR）及6个月无进展生存（PFS）比例均为6.25%；Avelumab对于MMRd的内膜癌患者疗效肯定（与PD-L1表达状态无关），对MMRp-nonPOLE的内膜癌患者反应低下！22（71%）名患者发生治疗相关不良事件，其中6（19.4%）名患者为3级毒性反应，无4-5级不良反应；
总结
1.MMRd及MSI-H肿瘤对免疫检查位点抑制剂的反应性优于MMRp和MSS肿瘤；2.鉴于免疫检查位点抑制剂对于MSI-H/MMRd肿瘤有明显优势，在开始做出确定诊断时应确定MMR状态、免疫浸润及PD-1和PD-L1的表达，以确定患者是否适合免疫治疗；3.年，美国FDA批准将pembrolizumab（彭布罗利单抗）用于包括子宫内膜癌在内的难以手术切除或已经转移的MSI或MMRd的固体肿瘤；pembrolizumab（彭布罗利单抗）联合lenvatinib（乐伐替尼）用于不能手术或放疗的晚期非MSI或MMRd的子宫内膜癌；展望未来
1.今后肿瘤的治疗主要依赖联合治疗，比如免疫检查位点抑制剂联合其他免疫制剂、化疗、放疗、靶向治疗等；2.临床证据表明PARP抑制剂能使不同类型肿瘤PD-1/PD-L1的表达水平提高，PARP抑制剂与抗PD-1制剂在子宫内膜癌中可能具有协同效应；3.今后还需发现一些新的生物标记物来准确预测患者对免疫治疗的反应性；预览时标签不可点转载请注明：http://www.oohkt.com/wacs/8395.html
