促性腺激素释放激素类似物9大用法
编者按：
1.关于GnRH-a和GnRH-A的特点和区别，你了解多少？
2.GnRH-a可以用于哪些疾病的治疗？
促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）是一种人工合成的促性腺激素释放激素，其种类包括促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）和促性腺激素释放激素拮抗剂（GnRH-A）。
目前这两类激素，尤其GnRH-a，在临床上被广泛用于多种妇产科疾病的治疗。现就GnRH-a和GnRH-A的特点和应用进行概述。
GnRH-a和GnRH-A介绍1.GnRH-a
（1）作用原理：正常情况下，下丘脑分泌的GnRH可刺激垂体分泌FSH和LH，进而刺激卵巢分泌性激素，构成下丘脑-垂体-卵巢调节系统。当外源性GnRH-a占据了垂体的GnRH受体后，垂体就不再对正常GnRH起反应，结果下丘脑-垂体-卵巢轴被阻断，卵巢激素分泌减少至绝经后水平。
（2）自身特点：首次给药初期，具有「flareup」效应(点火效应)，即短暂刺激FSH和LH升高的作用，从而使卵巢分泌激素短暂升高，大约持续7天。停药后垂体功能会完全恢复，具有正常月经周期的女性停药后卵巢功能的恢复约需6周。
（3）不良反应：主要引起的低雌激素血症有关症状，用药后患者可提前出现绝经期症状，如潮热、出汗、烦躁、失眠、情绪不稳定、性欲减退、关节疼痛以及骨质疏松等。
（4）常用药物：戈舍瑞林（诺雷德）、曲谱瑞林（达菲林）和亮丙瑞林（抑那通）。
2.GnRH-A
（1）作用原理：主要通过快速竞争性结合GnRH受体来阻断GnRH与其受体结合，从而阻断二聚体复合物的形成和信号的传递，从而抑制LH及FSH的释放。
（2）自身特点：不发生「flare-up」效应。具有灵活性，可应用于月经周期的任何阶段，抑制垂体促性腺激素的释放，起效快、作用时间短，停药后垂体功能即迅速恢复，抑制作用具有剂量依赖性。
（3）不良反应：偶有恶心和头痛发生。可能造成黄体功能不足，可适当进行黄体支持治疗。
（4）常用药物：西曲瑞克（思则凯）、加尼瑞克（欧加利）。
GnRH-a的应用1.子宫内膜异位症GnRH-a持续用药可抑制雌二醇的分泌，从而抑制异位的子宫内膜组织的增殖。可用于巧克力囊肿或子宫腺肌病术后复发的预防，也可以用于子宫腺肌病的保守治疗，可使用GnRH-a使腺肌瘤缩小，为放置「曼月乐」创造条件。
用法：在月经周期的1～5天使用，每次1支，每4周注射一次，一般最多使用6个月。
2.子宫肌瘤子宫肌瘤患者使用GnRH-a，可使瘤体积缩小，减少子宫血流，从而有助于手术的实施。同时，GnRH-a使用还能够改善子宫肌瘤患者的贫血情况。但是，对于子宫肌瘤的保守性治疗，GnRH-a只能暂时性使肌瘤体积缩小，一般停药后会继续增大。但是对于40岁以上，接近绝经的子宫肌瘤患者，GnRH-a有一定的使用价值。
方法：对于子宫肌瘤术前的治疗，在月经周期的1～5天使用，每4周注射一次，每次1支，疗程为3个月。
3.辅助生殖最初的辅助生育技术常常由于内源性的LH高峰导致许多促排卵周期由于未成熟卵泡过早破裂而放弃。随着GnRH激动剂的使用，有效地避免了这种现象的发生。由于抑制了内源性LH峰的提前出现，使卵泡的发育同步化，卵子的质量更好，也显著提高了受孕率。
促排卵的方法包括：GnRH-a长方案、GnRH-a超长方案、GnRH-a短方案和GnRH-a超短方案。
4.异常子宫出血子宫内膜切除术是适应于药物治疗无效、不愿或不适合子宫切除的患者。术前使用GnRH-a可使子宫内膜萎缩、子宫体积缩小、减少血管再生，使手术时间缩短，出血减少，易于手术，增加手术的安全性，且可在月经周期任何时期进行。用法：GnRH-a每28天使用一次，疗程1～3次。
5.性早熟性早熟是指女童在8岁前、男童在9岁前呈现第二性征发育的异常性疾病。中枢性性早熟是由于下丘脑增加了GnRH的分泌和释放量，提前激活性腺轴功能，导致性腺发育和分泌性激素，使内外生殖器发育和第二性征的出现。GnRH-a可抑制垂体促性腺激素的分泌亢进，表现为雌二醇或睾酮的分泌的抑制、LH峰值降低以及身高年龄/骨龄比例的提高。
一般用法：按体重一次50μg/kg，每4周注射一次。
6.多囊卵巢综合征应用GnRH-a后可抑制垂体性腺轴，使雄激素的水平降到极低，导致闭经和子宫内膜萎缩等，同时极大地改善多囊卵巢综合征患者的多毛、高雄激素血症、不排卵和不正常的促性腺激素恶性循环。
而对于接受了克罗米芬治疗后仍未排卵或未妊娠的多囊卵巢综合征患者，在进行促性腺激素治疗的同时少量加用GnRH-a，可降低卵巢的过度刺激和多胎妊娠的危险。
7.卵巢早衰化疗在治疗恶性肿瘤的同时也给患者带来卵巢功能的破坏，从而导致女性生殖能力的丧失、内分泌功能紊乱和卵巢早衰的发生。因此，在肿瘤化疗的同时保护女性的卵巢功能至关重要。
研究发现：GnRH-a可以用于化疗患者的卵巢保护，避免卵巢早衰的发生。年3月《新英格兰杂志》一篇研究报道，戈舍瑞林能够减少乳腺癌患者化疗所致的卵巢早衰的发生。
值得注意的是，GnRH-a最初使用的1～2周内点火效应，可促使原始卵泡发育为成熟卵泡（即分裂活跃的细胞），而化疗药物恰恰对分裂活跃的细胞更为敏感，增加了对卵巢的损伤。为了避免点火效应，应尽可能在化疗前1～2周使用GnRH-a，才能够发挥GnRH-a可靠的长时间的抑制促性腺激素的分泌作用。
8.卵巢癌促性腺激素理论认为，促性腺激素在卵巢癌的发生和发展中具有重要作用。研究显示：大约80%以上的上皮性卵巢癌表达GnRH受体，使GnRH-a用于治疗卵巢癌成为可能。
GnRH-a除了通过抑制下丘脑-垂体-性腺轴间接抑制卵巢癌的发生发展外，还通过癌细胞上GnRH受体介导，直接抑制癌细胞的增殖、诱导凋亡等，并且运用GnRH类似物对癌细胞的靶效应，将其作为细胞毒性药物载体，可提高细胞毒性药物的功效，降低化疗药物的毒副作用。
9.子宫内膜癌子宫内膜癌的发生与雌激素密切相关，特别是I型子宫内膜癌。正常子宫内膜和子宫内膜癌组织中均有GnRH受体的表达。
研究发现：GnRHa能够抑制子宫内膜癌细胞的增殖和转移，对晚期或复发的子宫内膜癌辅助治疗有13%～27%的缓解率。
GnRH-A的应用该药目前在国内较少使用，主要用于辅助生殖方面。
辅助生殖在控制性卵巢刺激过程中，GnRH-A能够抑制提前出现的内源性LH峰，且具有使用方便、促排卵时间短、促排卵用药少且无「点火」效应、不会产生囊肿、保留垂体反应性、显著降低OHSS发生率等优点。
用法：在给予促性腺激素超促排卵后的第5-7日加用GnRH-A，常用剂型有0.25mg和3mg两种，3mg剂型注射后如72h后仍未注射hCG诱发排卵，需给予第2次用药。0.25mg剂型需每日使用至注射hCG日。
参考文献：
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[4]MooreHC,UngerJM.Goserelinforovarianprotectionduringbreast-canceradjuvantchemotherapy.NEnglJMed;(10):-32.
感谢丁香园原创作者刘磊提供佳作
刘磊上海医院博士
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编辑：高瑞秋
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