外科病理医生在胃肠道息肉病综合征诊断中的
胃肠道息肉是很常见的疾病，大多数是散发性病例。部分类型的息肉与罕见的遗传性息肉病综合征有关，包括幼年性息肉病综合征（Juvenilepolyposissyndrome，JPS）、Peutz-Jeghers综合征和Cowden综合征。然而，胃肠道的许多散发性良性病变可以类似于这些综合征性错构瘤性息肉。外科病理学医生应该对这些遗传性息肉有着更高的警觉性，并寻找临床信息，以支持可疑的诊断。年，Rosty在《AdvAnatPathol》杂志发表了题为《TheRoleoftheSurgicalPathologistintheDiagnosisofGastrointestinalPolyposisSyndromes》的文章，让我们一起来看看外科病理医生应该知道胃肠道息肉病综合征的哪些信息。
胃肠道息肉是外科病理医生最常见的病变之一。这些息肉绝大多数是散发性良性病变，其中一些可能发展为恶性肿瘤。流行病学参数，如年龄、生活方式和环境因素，与胃肠道息肉，特别是与大肠息肉的发病风险增加有关。遗传易感性是另一个公认的危险因素，是有息肉或胃肠道癌病史的家族亲属患息肉风险增加的原因。遗传性胃肠道息肉病综合征包括一组具有临床、病理和遗传特征均不同的病变。林奇综合征（Lynch综合征）和家族性腺瘤性息肉病是最常见的两种综合征，占所有结直肠癌的5%。错构瘤性息肉病综合征以遗传性为主，比较少见，诊断也较困难。然而，正确识别这些患者很重要，因为他们会增加得胃肠道和胃肠外癌症的风险。这些患者往往是缺乏家族史，这些综合征的诊断基本上是通过基因检测得到证实。外科病理医生可在适当的临床背景下，在鉴别具有遗传性胃肠综合征特征的胃肠道息肉方面发挥重要作用。文中就错构瘤性胃肠综合征中息肉的病理特点进行综述，目的是为病理医生根据组织学表现和临床背景提出1种错构瘤性胃肠综合征。文中描述了腺瘤性息肉病综合征的遗传性原因，总结了锯齿状息肉综合征的诊断及意义。林奇综合征（Lynch综合征）很少表现为息肉病综合征，因年《AmJSurgPathol》杂志发表了一篇关于这个疾病的文章《ApracticalapproachtotheevaluationofgastrointestinaltractcarcinomasforLynchsyndrome.》，所以本综述不包括这个疾病。
（二）腺瘤性息肉病综合征
并非所有的腺瘤样息肉病综合征都是家族性腺瘤样息肉病。最近描述的聚合酶校对相关息肉病（polymeraseproofreading–associatedpolyposis），由POLE或POLD1胚系系突变引起，是另一种具有常染色体显性遗传的息肉病综合征。目前至少有2种遗传方式为隐性的综合征：MUTYH相关性息肉病和NTHL1相关性息肉病（表2）。
表2总结目前已知的易患结直肠癌的遗传性腺瘤性息肉病综合征
综合征
基因
遗传特征
分子标记
胃肠道息肉病
其他肿瘤风险
典型家族性腺瘤样息肉病
APC
常染色体显性遗传
—
多发（）结肠腺瘤；胃底腺息肉和幽门腺腺瘤；小肠腺瘤
胃癌；硬纤维瘤；肝母细胞瘤；甲状腺肿瘤
MUTYH相关息肉病
MUTYH
常染色体隐性遗传
频繁的C:GA:T置换
多发性结肠腺瘤伴锯齿状息肉；胃底腺息肉；十二指肠息肉
胱癌，
巢癌，
十二指肠癌
聚合酶校对-相关息肉病
POLE，
POLD1
常染色体显性遗传
具有微卫星稳定性的高/超突变表型
多发性结肠腺瘤，
十二指肠腺瘤
子宫内膜癌，
脑肿瘤
NTHL1相关息肉病
NTHL1
常染色体隐性遗传
频繁的
C:GT:A置换
多发性结肠腺瘤
子宫内膜增生与子宫内膜癌
（1）家族性腺瘤样息肉病
APC相关息肉病包括典型家族性腺瘤样息肉病（classicformoffamilialadenomatouspolyposis）、attenuated家族性腺瘤样息肉病（attenuatedfamilialadenomatouspolyposis）、胃腺癌和胃近端息肉病（gastricadenocarcinomaandproximalpolyposisofthestomach，GAPES）。
家族性腺瘤样息肉病是一种常染色体显性遗传综合征，其特征是在大肠内可见≥个普通腺瘤（conventionaladenomas）。家族性腺瘤样息肉病的患病率估计在1:～1:之间。息肉诊断的平均年龄为16岁（7～36岁）。大约50%的受影响个体在15岁时已经发展成腺瘤。家族性腺瘤样息肉病腺瘤的组织学与散发性腺瘤相似。在家族性腺瘤样息肉病患者中，可以看到局限于单个结肠隐窝的不典型增生（单个隐窝腺瘤），常提示该综合征。大肠癌的发展是不可避免的，平均年龄为39岁（范围为34～43岁）。
典型家族性腺瘤样息肉病的其他胃肠道表现包括十二指肠和壶腹腺瘤，占50%～90%，腺癌和胃息肉的风险为4%～12%，占60%，腺癌风险低（1%），亚洲国家除外。胃息肉最常见的是胃底腺息肉（80%），胃小凹型腺瘤和幽门腺腺瘤。家族性腺瘤样息肉病患者也有罹患筛状桑椹样乳头状甲状腺癌、肝母细胞瘤、肾上腺病变、髓母细胞瘤、硬纤维瘤、良性皮肤病变（表皮囊肿、纤维瘤）、骨瘤、牙齿发育异常和先天性视网膜色素上皮肥大（congenitalhypertrophyoftheretinalpigmentepithelium）的风险。
attenuated家族性腺瘤样息肉病以大肠腺瘤较少为特征（10～99个，平均30个），以右侧分布为主。结直肠癌的累积风险在80岁时为70%，平均诊断年龄为50～55岁。上消化道表现与典型家族性腺瘤性息肉病相似。其他情况不常见，如硬纤维瘤。
家族性腺瘤样息肉病是由位于5q染色体的抑癌基因APC的胚系突变引起的，当APC的第二等位基因发生体细胞突变时，Wnt信号通路被激活，导致肿瘤的发生。致病突变在APC基因中的位置与表型相关。Attenuated家族性腺瘤性息肉病与基因5端的变异有关。肠外表现的风险根据基因位置和致病性亚型的类型而异。大约25%的家族性腺瘤样息肉病患者没有结直肠癌或腺瘤的家族史，而有新的基因突变。
所有典型家族性腺瘤样息肉病患者和一些Attenuated家族性腺瘤样息肉病患者均行结肠切除术。手术方式根据息肉在体内的分布情况而异。建议从20～25岁开始进行上消化道内镜检查，并根据息肉病的严重程度进行间隔监测。
（2）MUTYH相关息肉病
MUTYH相关性息肉病是MUTYH双等位基因突变引起的常染色体隐性遗传综合征。MUTYH相关息肉病的表型与attenuated家族性腺瘤样息肉病和锯齿状息肉病综合征（serratedpolyposissyndrome）的表型有重叠。高达14%的受累个体有超过个息肉。与家族性腺瘤样息肉病相比，MUTYH相关息肉病患者没有影响父母，但可能影响兄弟姐妹（siblings）。通过8项研究资料的累积，MUTYH双等位基因突变携带者在50岁前发生结直肠癌的比例为1.4%，50岁后为0.3%。MUTYH位于染色体1P，编码一个碱基切除修复糖基化酶参与氧化损伤的修复。在受影响的患者中，MUTYH双等位基因丢失可防止清除与8-氧代胍相反的错误结合的腺嘌呤残基（thebiallelicMUTYHlosspreventstheremovalofincorrectlyincorporatedadenineresiduesopposite8-oxoguanine），从而导致C:GA:T转换。在MUTYH息肉病相关的结直肠癌中，经常观察到c.34GT-KRAS突变。
MUTYH相关息肉病患者在60岁时患结直肠癌的风险为43%，但实际发病率可能更高。约60%的MUTYH相关息肉病患者在首次就诊时患有结直肠癌，平均诊断年龄为48岁（21～70岁）。据报道，17%的MUTYH相关息肉病患者有4%的十二指肠腺癌风险。胃息肉见于10%～33%的患者，与家族性腺瘤样息肉病患者的类型相似。其他癌症风险包括卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌和子宫内膜癌。偶尔，这种表型可以类似林奇综合征（Lynchsyndrome）。
息肉病患者根据根据息肉在体内分布情况的不同，每1～2年行结肠镜下息肉切除术或结肠切除术。建议30～35岁时进行上消化道内镜检查。
（3）聚合酶校对相关息肉病（polymeraseproofreading–associatedpolyposis）
聚合酶校对相关息肉病是年发现的一种新的常染色体显性遗传性息肉病综合征，由POLE或POLD1突变引起。这两个基因编码DNA聚合酶的亚单位。在受影响的患者中，肿瘤的发展是由于复制相关聚合酶校对的保真度降低，导致突变率增加。POLE突变携带者表现为少息肉病（oligopolyposis）、十二指肠腺瘤和癌。POLD1突变携带者也出现少息肉病（oligopolyposis）和结直肠癌，但也增加了子宫内膜癌和脑瘤的风险，类似于林奇综合征（Lynchsyndrome）。然而，这些患者中的结直肠癌具有错配修复能力，并且以高突变或超突变表型为特征。
（4）NTHL1相关息肉病
NTHL1-associatedpolyposis,firstdescribedin,isinheritedinanautosomalrecessivemannerandcausedbyahomozygoustruncatinggermlinemutationinNTHL1.TheNTHL1geneislocatedinchromosome16andencodesabaseexcisionrepairglycosylase.Theexpectedfrequencyofhomozygosityis1inevery75,individuals.Intheinitialstudy,7affectedindividualsfrom3unrelatedfamilieshavebeenreportedwithadenomatouspolyposis(range,8to50adenomas).Fouroftheseindividualswerediagnosedwithcolorectalcarcinomaattheageof40to67years.AlthoughMUTYH-associatedpolyposis–associatedcolorectalcarcinomasfrequentlyharborC:GA:TtransversionsinparticularinKRAS,NTHL1-associatedpolyposiscolorectalcarcinomasareassociatedwithfrequentC:GT:Atransitions.Affectedindividualshavealsobeendiagnosedwithendometrialcarcinoma,endometrialhyperplasia,duodenaladenomas,andduodenalcarcinoma.Morestudiesareneededtobetterdefinethephenotypeandtumorspectrumofthisrecentlydescribedsyndrome.年首次报道的NTHL1相关息肉病是以常染色体隐性遗传方式遗传的，由NTHL1的纯合截断胚系突变引起。NTHL1基因位于16号染色体，编码一种碱基切除修复糖基化酶。在75个个体中，纯合子的预期频率为1。在最初的研究中，来自3个不相关家庭的7名受影响个体被报告患有腺瘤样息肉病（8～50个腺瘤）。其中4人在40～67岁时被诊断为结直肠癌。尽管MUTYH息肉病相关结直肠癌常伴有C:GA:T转换，特别是在KRAS中，NTHL1相关结直肠癌常伴有C:GT:A转换。患者还被诊断为子宫内膜癌、子宫内膜增生、十二指肠腺瘤和十二指肠癌。需要更多的研究来更好地定义这种最近描述的综合征的表型和肿瘤谱。
（三）胃腺癌与胃近端息肉病
Gastricadenocarcinomaandproximalpolyposisofthestomachisanautosomaldominantcancerpredispositionsyndromecharacterizedbyfundicglandpolypsintheoxynticgastricmucosaandanincreasedriskofhigh-gradedysplasiaandgastriccarcinoma.Thegastriccarcinomasaretypicallyintestinal-typeadenocarcinomaandcanoccuratayoungage(medianage,50y;range,33to75y).Thegeneticcauseisapointmutationinthepromotor1BoftheAPCgene.Comparedwithfamilialadenomatouspolyposis,patientswithgastricadenocarcinomaandproximalpolyposisofthestomachdonothaveanincreasedriskofcolorectalcarcinoma,andgastricpolypssparetheantrum.胃腺癌和胃近端息肉病是一种常染色体显性癌易感性综合征，其特征是泌酸腺胃粘膜中的胃底腺息肉＞个，高级别不典型增生和胃癌的风险增加。胃癌通常是肠型腺癌，可发生于年轻人（中位年龄，50岁；年龄范围，33～75岁）。遗传原因是APC基因启动子1B的点突变。与家族性腺瘤样息肉病相比，胃腺癌和胃近端息肉病患者不会增加结直肠癌的风险，胃息肉不累及胃窦。
（四）锯齿状息肉病综合征
Oneofthefirstreportsofwhatiscurrentlyknownasserratedpolyposissyndromecamefromthedescriptionoftheunusualcooccurrenceofmultiplehyperplasticpolypsofthelargeintestineandcolorectalcarcinoma,withtheyoungestreportedpatientbeing23yearsold.Formerlyknownashyperplasticpolyposissyndrome,serratedpolyposissyndromeisaconditionofunknowngeneticcause,characterizedbythedevelopmentofmultipleserratedpolypsinthelargebowelandanincreasedriskofcolorectalcarcinomaforaffectedindividualsandtheirfirstdegreerelatives.TheapatientfulfilsoneoftheWorldHealthOrganizationclinicalcriteria:(1)≥5serratedpolypsproximaltothesigmoidcolonwithatleast2polyps10mminsize;(2)anynumberofserratedpolypsproximaltothesigmoidcoloninanindividualwhohadafirst-degreerelativewithserratedpolyposissyndrome;and(3)20serratedpolypsofanysizebutdistributedthroughoutthecolon.Inpractice,criterion2isusuallynotused,andthenumberofpolypsiscumulativeovertime.Anyhistologicsubtypeofserratedpolyps(hyperplasticpolyp,sessile-serratedadenoma/polyp,traditional-serratedadenoma,sessile-serratedadenoma/polypwithdysplasia)isincludedinthefinalpolypcount.目前被称为锯齿状息肉病综合征的最早报告之一来自对大肠和大肠癌中多发增生性息肉异常共存的描述，最年轻的患者为23岁。以前被称为增生性息肉病综合征，锯齿状息肉病综合征是一种遗传原因不明的疾病，其特征是在大肠内形成多个锯齿状息肉，患者及其一级亲属患结直肠癌的风险增加。诊断时需符合世界卫生组织临床标准之一：（1）乙状结肠近端≥5个锯齿状息肉，至少2个息肉＞10mm；（2）患者一级亲属有锯齿状息肉病综合征时，乙状结肠近端锯齿状息肉数目无论多少个；（3）＞20个锯齿状息肉。无论多大，但分布在整个结肠。实际上，通常不使用标准（2），息肉的数量是随着时间的推移而增加的。任何组织学类型的锯齿状息肉（增生性息肉、无柄锯齿状腺瘤/息肉、传统锯齿状腺瘤、伴不典型增生的无柄锯齿状腺瘤/息肉）都包含在最终的息肉计数中。
Theprevalenceofserratedpolyposissyndromeinthegeneralpopulationisunknown.Fromscreeningprograms,thediagnosisofserratedpolyposissyndromeismadeinabout0.5%ofscreenedindividuals.Often,thediagnosisismissedbyendoscopistsandpathologists.Reassessmentcolonoscopymaybeusefultodiagnosemoreserratedpolyposissyndromepatients,withareportedincreaseinprevalencefrom0.32%ininitialcolonoscopyto0.90%afterreassessmentcolonoscopy.锯齿状息肉病综合征在普通人群中的患病率尚不清楚。在筛查项目中，约0.5%的被筛查者诊断出锯齿状息肉病综合征。内窥镜和病理医生常常会漏诊，重新评估结肠镜可能有助于诊断更多的锯齿状息肉病综合征患者，报告的患病率从最初的结肠镜检查的0.32%增加到重新评估结肠镜检查后的0.90%。
Theactualriskofcolorectalcarcinomainserratedpolyposissyndromepatientsisnotwellknown.Fromearlystudies,mostpatientswerediagnosedwithserratedpolyposissyndromeatthetimeofcolorectalcarcinomadiagnosis.Inarecentmulticenterstudyofserratedpolyposissyndromepatients,16%developedcolorectalcarcinomaatameanageof54yearswith8.5%oftumorsbeingdetectedduringsurveillance.Thecumulativecolorectalcarcinomariskwas1.9%in5years,muchlowerthanthe7%previouslyreportedfromasmallercohort.Forfirst-degreerelatives,theriskofcolorectalcarcinomais5timesthatofthegeneralpopulation.Aclinicopathologicstudyof45serratedpolyposissyndrome–associatedcolorectalcarcinomasshowedthatnearlyhalf(46%)harboredthesomaticBRAFVEmutationand38%weremismatchrepairdeficient.Multipletumorswerefrequent,with26%ofpatientsdiagnosedwithsynchronousormetachronouscolorectalcarcinomas.
锯齿状息肉病综合征患者结直肠癌的实际风险尚不清楚。从早期研究来看，大多数患者在诊断结直肠癌时被诊断为锯齿状息肉病综合征。在最近对例锯齿状息肉病综合征患者进行的多中心研究中，16%的患者在平均54岁时患上了结直肠癌，其中8.5%的肿瘤是在监测期间发现的。在5年内，结直肠癌的累积风险为1.9%，远低于先前一个较小队列的7%。一级亲属患结直肠癌的风险是普通人群的5倍。45例锯齿状息肉病综合征相关结直肠癌的临床病理研究表明，近一半（46%）存在体细胞BRAFVE突变，38%存在错配修复缺陷。多发性肿瘤是常见的，26%的患者被诊断为同时性或异时性结直肠癌。
GermlinevariantsinRNF43andingenesregulatingsenescencehavebeenreportedinsomeSPSpatients.However,thesefindingshavenotbeenreplicatedinalargecohortofpatients.Othergenes,suchasBMPR1A,SMAD4,PTEN,MUTYH,andGREM1havebeenexcludedasmajorcausesforserratedpolyposissyndrome.
在一些SPS（锯齿状息肉病综合征）患者中，RNF43和调节衰老的基因中存在胚系变异。然而，这些发现并没有在名患者中被复制。其他基因，如BMPR1A、SMAD4、PTEN、MUTYH和GREM1不是锯齿状息肉综合征的主要病因。
PathologistsneedtobeawareoftheclinicalcriteriaforserratedpolyposissyndrometomakeorsuggestthediagnosisintheirreportwhenthenumberandsizeofserratedpolypsmeettheWorldHealthOrganizationcriterion1or3.Thecurrentguidelinesre
转载请注明：http://www.oohkt.com/wacs/10660.html
