一种以皮肤黏膜表现为主的胃肠肿瘤PTEN

PTEN错构瘤综合征（PHTS）的命名是因为疾病都具有PTEN基因受累、相似的损害（错构）和易发生肿瘤的特点。它包括如下疾病：Cowden综合征（CS）、Bannayan–Riley–Ruvalcaba综合征（BRRS）、巨头-自闭症及所有因PTEN抑癌基因胚系突变导致临床表现的疾病。

美国的MesterJ博士在近期的HandbClinNeuro杂志上发文，对PTEN错构瘤综合征进行了全面阐述，加深了人们对这一相对少见疾病的认识。

PHTS估计疾病发生率为～中有1人患有该病，这些患者都是诊断为CS后根据皮肤粘膜特点而进一步发现PTEN突变。临床特点1.发病年龄、预期生命PHTS可以在任何年龄发病，许多PHTS儿童最初是因为巨头畸形、神经发育延迟、良性皮肤损害如脂肪瘤或阴茎出现斑点而就诊，上述改变出现于儿童时都应考虑PHTS诊断的可能。成人出现早期发作的癌症或是胃肠道息肉增生时要进行PHTS诊断评估。巨头畸形、神经发育延迟多在生命早期阶段出现，单独这二种症状有时不太容易想到遗传学异常，以致于患者出现其它症状时才考虑到PHTS诊断。由于PHTS的皮肤粘膜的本质特征是良性改变，且变化并不明显，所以在PHTS诊断前不易识别，也很少做为驱动变化来进行遗传学检查并最终诊断PHTS。2.标志性的症状和体征临床上高度怀疑PHTS的特征性变化在普通人群或其它遗传学综合征中很罕见，具体包括如下：（1）Lhermitte–Duclos病(发育不良性小脑神经节细胞瘤)（2）极度巨头畸形(头围:儿童超过平均值5以上，成年女性≥60cm，成年男性≥63cm)（3）口腔粘膜多发乳头状瘤病（4）阴茎斑点（5）错构性胃肠道息肉（6）儿童非髓样甲状腺癌克利夫兰PTEN风险评估工具用于评估患者PTEN突变风险，上述表现是该评分系统中得分最高的项目，该工具还能按照年龄相关的流行率计算每个特征的权重评分。3.受累的组织系统（1）中枢神经系统①巨头畸形：大约94%PHTS患者的头围超过其正常标准值，通常儿童超过其对应标准4.89，成年男性和女性的头围可达62.8cm和60.0cm。病例报告和小型研究发现PHTS头围增加是由于脑积水导致脑组织过度增多所致。②自闭症/发育延迟：10%～17%的巨头畸形和自闭症儿童可见PTEN突变，而对智力发育的影响变化较大，有时不受影响，表现为正常甚至超常的IQ，但有时则严重受自闭症影响，伴或不伴有精神发育迟缓。③Lhermitte–Duclos病(LDD)：一份病例报告中描绘了二例无关联的患者，同时表现为LDD和CS，作者推测二种看来罕见的情况同时发生绝不是巧合。陆续又有病例报告和系列研究，鉴定了LDD发生在PHTS患者，在大部分LDD肿瘤中发现了PTEN胚系突变或体突变。幸运的是LDD是PHTS的不常见表现，欧洲的研究发现LDD的发生率为9%。（2）皮肤粘膜受累PHTS相关粘膜皮肤损害本质为良性改变，但提示可能存在PTEN突变可能。实行分子检查前CS诊断依赖于如下关键特征的存在，这可能导致出现偏倚，即接近%的患者存在如下特征：①面部丘疹：CS患者早期颜面丘疹的组织学检查显示大部分损害是毛根鞘瘤的变体（图9.1）。

图1.活检证实为毛囊瘤

②粘膜乳头状瘤：沿舌、牙龈或鼻腔上皮分布。许多患者的舌看起厚且呈沟裂状（图9.2，9.3）。

图2.箭头示舌面乳头状瘤，并有深的舌裂

图3.牙龈乳头状瘤，过度生长极易超越牙齿界线

③掌跖角化：大多数出现在手足，大体上是小的疣状过度角化丘疹，与病毒疣或中心有凹陷的小的角化很相似（图9.4,9.5）。其它的皮肤损害包括脂肪瘤和纤维瘤（巩膜、口腔、皮肤），男性可以出现阴茎龟头斑点改变，是与BRRS有关的一个表现。此外患者发生黑色素瘤风险增加。

图4.右脚底多发角化症（黑色箭头）和小的半透明的点状损害（红色箭头）

图5.右踝上方皮肤多发过度角化丘疹

（3）乳腺①癌症：PHTS女性患者乳腺癌发生风险增加，最近有研究显示如果诊断PHTS时是30岁左右，则发生乳腺癌风险高达87%。②良性病变：严重的纤维囊性乳腺疾病是使患者RachelCowden得到医学

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