前沿研究丨卵泡期长效长方案改善子宫内膜异
摘要
探讨卵泡期长效长方案在子宫内膜异位症患者体外受精(invitrofertilization,IVF)/卵胞质内单精子注射(intracytoplasmicsperminjection,ICSI)助孕过程中的作用。与长方案和拮抗剂方案相比,卵泡期长效长方案能改善子宫内膜异位症患者IVF/ICSI的临床结局。子宫内膜异位症(endometriosis,EMS)是一种常见的妇科疾病,在育龄期妇女中发病率为10%~15%,是导致女性不孕的主要原因之一[1-2]。EMS导致不孕的机制复杂,包括盆腔粘连导致输卵管机械性阻塞、腹腔液细胞因子升高引起局部炎症反应以及卵巢性激素分泌的变化等[3-4]。EMS可通过影响子宫内膜的容受性及卵母细胞和胚胎的发育来降低育龄期妇女的妊娠率。目前治疗EMS相关不孕的方法主要包括手术切除异位组织、宫腔内人工授精(intrauterineinsemination,IUI)和体外受精-胚胎移植(invitrofertilization-embryotransfer,IVF-ET)技术。其中IVF是治疗EMS相关不孕的最有效的方法,但EMS会影响胚胎着床,从而降低了IVF的临床妊娠率[5]。众所周知,卵巢控制性超促排卵(controlledovarianhyperstimulation,COH)是IVF的重要步骤之一。因此,选择合适的COH方案对改善EMS患者IVF的临床结局具有重要意义。促性腺激素释放激素激动剂(gonadotropin-releasinghormoneagonist,GnRH-a)已在COH中得到广泛应用。研究表明GnRH-a方案与GnRH拮抗剂方案相比,前者可以显著提高临床妊娠率和胚胎种植率[5-6],这可能是因为GnRH-a提高了卵母细胞质量和子宫内膜容受性。另外,研究表明IVF/卵胞质内单精子注射(intracytoplasmicsperminjection,ICSI)前用长效GnRH-a预处理3~6个月后可显著提高EMS患者的临床妊娠率[5,7-9];但预处理周期过长,同时也可能加重低雌激素导致的不适感。因此,有研究者提出了卵泡期长效长方案,它是一种安全有效的卵巢刺激方案[10-14],患者只需要进行一次长效GnRH-a的注射,治疗周期短,治疗过程简单方便。Kong等[15-16]报道EMS患者用卵泡期长效长方案可以达到超长方案相似的IVF临床结局,这表明卵泡期长效长方案是一种安全和经济有效的治疗方案。但卵泡期长效长方案对EMS患者IVF/ICSI临床结局作用的临床证据非常有限,因此我们拟进行回顾性队列研究,以评估卵泡期长效长方案对EMS患者IVF/ICSI临床结局的影响。资料与方法
一.研究对象及分组采用回顾性队列研究,分析年7月1日至年6月30日于青岛大医院生殖医学中心行IVF/ICSI的EMS患者的临床资料。本医院伦理委员会批准(-)。纳入标准:①腹腔镜加病理学检查确诊的EMS患者[17];②年龄20~40岁;③第一次行IVF/ICSI助孕的不孕患者。排除标准:子宫畸形、宫腔粘连、未治疗的输卵管积水、染色体异常(夫妻双方或一方)、抗磷脂综合征、甲状腺或肾上腺功能障碍、肾或肝功能严重损害的患者。根据COH方案分为三组:卵泡期长效长方案(A组)、长方案(B组)和拮抗剂方案(C组)。二.IVF/ICSI过程1.卵泡期长效长方案:在月经周期第2~3日给予长效GnRH-a制剂(醋酸曲普瑞林,荷兰辉凌制药)3.75mg使垂体降调节。28~40d后阴道超声和血清促卵泡刺激素(follicle-stimulatinghormone,FSH)、促黄体形成素(luteinizinghormone,LH)、雌激素和孕激素评价垂体降调节效果,达到启动标准时开始每日给予促性腺激素(gonadotropin,Gn,普丽康,美国默沙东)~IU促进卵泡发育。2.长方案:在前一周期的黄体中期开始皮下注射短效GnRH-a制剂(醋酸曲普瑞林,荷兰辉凌制药)0.05mg/d。14~18d后阴道超声及血清FSH、LH、雌激素和孕激素评估垂体降调节效果,达到降调节标准后给予Gn~IU/d促进卵泡发育。3.拮抗剂方案:在月经周期第3日阴道超声及血清FSH、LH、雌激素和孕激素检查确定患者处于基础状态后,给予Gn~IU/d。当优势卵泡直径达到12mm,雌激素ng/L或LH10IU/L时,开始注射GnRH拮抗剂(加尼瑞克,荷兰欧加农)0.25mg/d。长方案和拮抗剂方案中的短效醋酸曲普瑞林和加尼瑞克需连续注射至夜针日。当有1个或2个直径18mm的优势卵泡时扳机,注射人绒毛膜促性腺激素(humangonadotropinhormone,hCG,珠海丽珠制药)~IU后34~36h经阴道取卵。取卵日根据精液情况行IVF或ICSI受精,取卵后开始给予阴道用药黄体酮(安琪坦?,法国Besins-Iscovesco公司)行黄体支持。取卵后第3日进行胚胎移植,移植14d后进行妊娠试验,移植4周后阴道超声检查确定是否临床妊娠,妊娠维持至分娩活胎儿后为活产。三.观察指标记录不孕患者的临床特征,启动日雌二醇和LH水平,hCG注射日血清雌二醇、LH和孕酮水平,Gn使用时间,Gn使用总量,hCG注射日子宫内膜厚度,获卵数,MⅡ卵数,正常受精率(双原核受精数/获卵数×%),优质胚胎率(优质胚胎数/胚胎形成数×%),临床妊娠率(临床妊娠周期数/移植周期数×%),胚胎种植率(孕囊形成数/移植胚胎数×%),活产率(分娩活胎数/移植周期数×%),卵巢过度刺激综合征(ovarianhyperstimulationsyndrome,OHSS)发生率(OHSS发生周期数/取卵周期数×%)。四.统计学方法采用SPSS22.0软件进行数据处理。符合正态分布的计量资料以均值±标准差(±s)表示,组间比较采用单因素方差分析,非正态分布计量资料表示为中位数(第25百分位数,第75百分位数)[M(P25,P75)],组间比较采用Kruskal-Wallis检验,然后采用Dunn-Bonferroni检验进行P值校正。计数资料以构成比或率(%)表示,采用χ2检验比较分类变量之间的差异,采用Bonferroni校正P值进行多重比较。采用单因素分析和建立多因素logistic回归模型以比较不同治疗方法对临床疗效的影响。当P0.05时为差异有统计学意义。结果
一.三组患者的一般情况比较本研究共纳入例患者,其中卵泡期长效长方案例(A组),长方案例(B组),拮抗剂方案89例(C组)。三组患者的年龄、不孕年限、体质量指数(bodymassindex,BMI)、抗苗勒管激素(anti-Müllerianhormone,AMH)水平、既往妊娠史和不孕症类型差异均无统计学意义(P均0.05);但卵泡期长效长方案组的窦卵泡数(antralfolliclecount,AFC)低于另外两组(P0.)(表1)。二.三组患者COH过程中参数及临床结局比较三组患者hCG注射日子宫内膜厚度、孕酮水平、获卵数、MⅡ卵数、受精方式、受精率、囊胚形成率、胚胎移植数及OHSS发生率的差异均无统计学意义(P均0.05)。但卵泡期长效长方案的启动日和hCG注射日LH水平均显著低于其他两组(P0.);而Gn使用时间和Gn使用总量明显增高(P0.)(表2)。卵泡期长效长方案能显著提高EMS患者IVF/ICSI的临床妊娠率、胚胎种植率和活产率(P=0.;P=0.;P=0.)(表2)。三.三组患者临床结局的多因素分析本研究利用多因素logistic回归分析比较三组患者的临床结局,在矫正了年龄、BMI、AFC和优质胚胎移植数后,卵泡期长效长方案能显著提高EMS患者IVF/ICSI的临床妊娠率、胚胎种植率和活产率(P=0.和P=0.;P=0.和P=0.;P=0.和P=0.),促排卵方案是影响临床妊娠结局的独立因素(表3)。讨论本研究显示卵泡期长效长方案虽然增加了Gn使用时间和Gn使用总量,但能显著提高EMS患者IVF/ICSI的临床妊娠率、胚胎种植率和活产率。另外,本研究还显示三组患者的胚胎质量无明显差异。因此,我们认为卵泡期长效长方案相对长方案和拮抗剂方案可改善EMS患者IVF/ICSI的临床结局。卵泡期长效长方案逐渐被认可,成为很多生殖医学中心的主打促排卵方案。适用的不孕人群也不断扩大,包括EMS患者、卵巢正常储备患者、多囊卵巢综合征(polycysticovarysyndrome,PCOS)患者和卵巢低反应(poorovarianresponse,POR)患者等。多项研究观察了卵泡期长效长方案对不孕症患者IVF临床结局的影响,显示卵泡期长效长方案可改善子宫内膜厚度、胚胎种植率、临床妊娠率和持续妊娠率[10-14,18-22]。这些研究推断长效GnRH-a在不影响胚胎质量的前提下能改善不孕患者子宫内膜的容受性从而改善IVF的临床结局。卵泡期长效长方案在EMS患者IVF临床结局中作用的研究较为少见,仅有个别研究报道对于EMS患者,卵泡期长效长方案可以达到与超长方案相似的IVF临床结局,表明卵泡期长效长方案是一种简单、安全有效、经济的治疗方案[15-16,19]。众所周知,长效GnRH-a在EMS的治疗中起着重要作用。长效GnRH-a在生殖中作用的研究多集中在是否改善子宫内膜容受性上。大量研究表明,夜针日子宫内膜厚度与IVF临床妊娠率之间存在正性线关系[23],而长效长方案可增加夜针日子宫内膜厚度[11-14]。我们的研究也表明卵泡期长效长方案组子宫内膜厚度增加(虽然差异无统计学意义)。此外,研究证实自然闭经可增加子宫内膜容受性,改善临床妊娠[24],卵泡期长效长方案通过长效GnRH-a抑制垂体达到类似闭经的效果,使胞饮突的数量及质量得到更新与修复,从而改善子宫内膜容受性。另外,既往曾有研究显示GnRH-a可通过增加子宫内膜整合素avβ3及HOXA10基因的表达[25],调节自然杀伤(naturalkiller,NK)细胞活性,减轻局部炎症反应,改善子宫内膜容受性[26]。总之,这些研究从不同角度证明卵泡期长效长方案可提高子宫内膜容受性,从而改善IVF/ICSI的临床结局。我们的研究存在着一些局限性。首先,本研究是一项回顾性的研究,受到许多混杂因素的影响。但我们在统计分析过程中矫正了潜在的混杂因素,确保了我们获得结果的有效性。其次,本研究的样本量相对不足。但本研究纳入的所有患者均是在本中心诊治的患者,保证了治疗方案和临床资料收集的统一性;另外,我们在研究前进行了样本量的估计,纳入的样本量能保证统计的有效性。因此,尽管本研究存在一定的局限性,但也能科学说明卵泡期长效长方案可以改善EMS患者的IVF/ICSI临床结局。总之,卵泡期长效长方案可改善EMS患者的IVF/ICSI临床结局。我们推测,长效长方案可能通过提高EMS患者的子宫内膜容受性改善IVF/ICSI的临床结局。本研究的结果有待于今后大规模随机对照试验及相关基础实验的进一步证实和探讨。参考文献略
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