子宫内膜异位症的临床试验现状，反思，挑

作者：郭孙伟（复医院）

半个世纪以来，关于子宫内膜异位症（内异症）的论文数目呈指数增长，反映出众多科研人员对这一个“谜一样”的疾病指数增长的兴趣。作为一个研究疾病的科学领域，内异症研究的终极目的是开发出更好的诊疗方法和药物。所以，内异症研究成功与否的一个重要标志就是是否开发出新的，疗效更好的药物。而连接基础研究和临床实践的一个重要桥梁是评价治疗药物/方法的临床试验。本文对临床试验透明化进程中一些里程碑式的事件作简要叙述，展示内异症临床试验在国内外的现状，并反思中国妇产科学界所面临的、在内异症临床试验方面的机遇和挑战。

半个世纪以来，PubMed收录的、关于子宫内膜异位症（内异症）的论文数目呈指数增长（图1）（1）。作为一个研究疾病的科学领域，内异症研究，包括内异症基础研究，其终极目的是开发出更好的诊断和治疗的方法和药物，治疗乃至治愈或预防内异症。所以，内异症研究成功与否的一个重要标志就是是否开发出新的，疗效更好的药物。而连接基础研究和临床实践的一个重要桥梁是评价治疗药物/方法的临床试验。一个成功的临床试验，其发表的结果被认为是I类证据，也是提供给药监机构用于取得销售许可的证明材料。本文对临床试验透明化进程中一些里程碑式的事件作简要叙述，展示内异症临床试验在国内外的现状，并反思中国妇产科学界所面临的、在内异症临床试验方面的机遇和挑战。

图1.PubMed收录的关于子宫内膜异位症的文章数目（年至年）。每年发表的文章数目在PubMed中用关键词“endometriosis”进行检索得到。红色断续曲线为回归曲线log（n）=-93.3+0.*year,R2=0.,P=2.2x10-16。

临床试验的公开和透明

在过去的20年中，作为医学进步的重要基石，临床试验其设计、实施及至报告发生了巨大的改观。以前的临床试验，尤其是欧美制药大公司资助的临床试验，其实施基本上是在幕后操作的。这种幕后操作，带来了许多问题。其一，临床试验所遇到的不良药物反应常常被故意地隐瞒或者淡化，而所评价新药物的疗效却被人为地放大。这种行为，可以为资助临床试验的制药公司带来巨大的利益，但是却埋下了巨大的安全隐患，事实上也为众多患者造成了本可避免的伤害。最著名的例子是Vioxx（万络，即罗非昔布）。而诸如此类的例子几乎是俯拾即是。如葛兰素史克（GSK）治疗糖尿病药物文迪雅与心脏病发作风险；GSK的抗抑郁药帕罗西汀及自杀风险等。就在今年4月，美国一陪审团判罚武田制药（Takeda）支付60亿美元赔偿金，为其隐瞒Actos（艾可拓，吡格列酮）引发癌症风险的行为买单。礼来（EliLilly）作为艾可拓的联合运营方，则被要求支付30亿美元惩罚性赔偿。其二，尽管不少化合物在基础研究及动物实验中的结果令人振奋，但在许多临床试验由于疗效、副作用或两者兼有的问题而终止。然而，由于信息不公开，其他公司可能又会资助类似的临床试验。如此，后面收录的患者无疑会面临本可避免的风险。

临床试验是在人体进行的试验。尽管试验的资助者声称试验的透明化会暴露他们的商业机密，使得其竞争对手具有之前所不具有的有利地位，他们却无视这样的事实：临床试验透明化的目的就是要使临床试验的结果不管好坏都公之于众，使公众知道所试药物／方法的好（疗效）坏（副作用）。而且这些反对透明化的言论显然将其商业利益置于那些无数勇敢无私的临床试验参与者的利益之上。诚然，这些参与者是想得到最好的治疗，但是他们中的大多数也清楚知道，参与任何临床试验，尤其是有安慰剂作为对照组的临床试验，并不一定会得到最好的治疗。他们仍然义无反顾地参与是基于这样的信念：尽管参与临床试验具有一定风险，但是，通过参与，他们可以帮助研究者找到更好地治疗内异症的药物和方法。所以，除了知情权，他们还有权利知道：由于他们的无私奉献所得到的信息是否会成为公众的知识，从而作为今后诊疗决策的依据。他们也有权利知道他们所接受的治疗方案是否依据了循证医学的证据，而不是根据论文的作者决定是否发表或选取的内容，论文审稿者的口味，或期刊编辑的决定接受或拒绝从而发表的临床试验的结果（2）。

针对临床试验的一些乱象，美国国会在年就通过了《美国食品及药物管理局（FDA）现代化法案》。法案的第条明确提出临床试验的实施应当透明。两年后，一个基于互联网的、在线的临床试验注册数据库ClinicalTrials.gov诞生。年9月，国际医学期刊编辑委员会（InternationalCommitteeofMedicalJournalEditors,ICMJE）宣布：如果临床试验未能在年9月13号之前在ClinicalTrials.gov或类似的临床试验注册数据库进行注册，则其成员期刊将不发表有关该临床试验的文章。这个决定，导致了众多临床试验---尤其是制药公司资助的临床试验—在ClinicalTrials.gov注册。

回应日益高涨的要求临床试验透明化的呼声，世界卫生组织（WHO）在年5月也推出自己的在线临床试验注册平台（世界卫生组织国际临床试验注册平台，WorldHealthOrganizationInternationalClinicalTrialRegistrationPlatform，WHOICTRP）。欧盟、中国等国家和地区也随后效仿跟进。年9月27号，美国国会有通过了《美国食品及药物管理局补充法案》，即公共法-85。当天，《美国食品及药物管理局振兴法案》由总统签署成为法律。该法旨在改善FDA确保国家药物及医学设备安全性的能力。《美国食品及药物管理局振兴法案》条款明确要求扩展ClinicalTrials.gov，使之成为第一个美国联邦政府资助临床试验的数据库。该条款还要求美国国立卫生研究所（NIH）在年9月之前扩展ClinicalTrials.gov数据库，使之包括诸如临床试验参加者基本信息、基准特征，主要及次要测量指标，统计方法，以及公开试验资助者与试验实施者之间有关试验结果发布的约定。之后，ClinicalTrials.gov包括了这些数据要素，使所注册的临床试验从设计到结果的基本信息囊括其中。此外，ClinicalTrials.gov还要求临床试验结束12月内或FDA批准或裁决30天之内，必须公布结果。

子宫内膜异位症的临床试验

年我们对当时57个注册的内异症临床试验进行了分析。在这57个注册的临床试验中，有15个是已完成的II/III期临床试验。但是，分析发现这15个试验仅有二成（3个）发表了结果，而其余八成却没有发表（3）。换言之，有关内异症的临床试验非常不透明。据此，呼吁增加内异症临床试验的透明度。

但四年之后，年的研究表明：尽管在ClinicalTrials.gov注册的有关内异症的临床试验的数目已从57个增加到71个，但这种不透明的状况并没有任何实质性的改善。在已经结束的临床试验中，71.4%由制药公司资助，但仅有三成（31.4%）发表其结果（4）。尽管制药公司资助的临床试验相对于非制药公司资助的临床试验具有资源多的优势，但相对于后者却更不可能发表试验结果。

更深入的分析表明：制药公司资助的临床试验和非制药公司资助的临床试验有很大区别，而区别在于临床试验注册后的状态、临床试验的期别、对照组的选择、药物类型、比较组数、试验规模、及试验持续时间（1）。

首先，临床试验的期别和谁资助有紧密的关系（P=0.;图2A）--制药公司资助的临床试验更多的为II/III期试验（93.3%vs.62.9%）而非制药公司资助临床试验更多为IV期（2.2%vs.28.6%）。制药公司还资助了更多的旨在评价新型激素类药物的临床试验（28vs.6,或62.2%vs.17.1%），而非制药公司资助了更多的评价传统型激素类药物的临床试验（P=0.;图2B）。从表2可知在GnRH拮抗剂一类药物中，有6个不同的药物名称。在15个（占全部的18.8%）评价GnRH拮抗剂的临床试验中，14个（93.3%）由制药公司资助。而几乎一半（n=22,48.9%）制药公司资助的临床试验或者是评价GnRH拮抗剂药物（n=14,31.1%），或者是评价选择性孕激素受体调节剂类药物（selectiveprogesteronereceptormodulator,SPRM）（n=8,17.8%）。如果再加上芳香化酶抑制剂及选择性雌激素受体调节剂（selectiveestrogenreceptormodulator,SERM）类药物，那么制药公司及非制药公司资助的临床试验差别就更为明显：28个（62.2%）制药公司资助的临床试验是评价GnRH拮抗剂，SPRMs,SERM，及芳香化酶抑制剂（即：新型激素类药物），而非制药公司资助了仅仅6个（占其全部资助试验的17.1%）（P=8.0x10-5）。

此外，资助者和临床试验收录的患者数也有关---制药公司资助的试验收录的患者数目要显著高于非制药公司资助的试验（P=0.;图2C）。制药公司资助的试验持续时间显著短于非制药公司资助的试验（P=0.0;图2D）。换言之，前者的资源要比后者更多。

资助者和临床试验的状态有关（P=0.;图3A），也和针对的症状有关（P=0.;表1）。和非制药公司资助的临床试验相比，制药公司资助的临床试验更可能已经完成，而前者往往有更多的处于“不明”状态的试验（P=0.;图3A）。临床试验的状态又和所评价的药物种类有关（P=0.;图3B）。所有5个状态为“不明“的临床试验均为评价传统激素类药物的临床试验。评价新型激素类药物的临床试验要比平均传统药物的临床试验有更多的“已完成”，但似乎也有更多的“中止/终止/取消”状态。而评价非激素类药物的临床试验有最多的“中止/终止/取消”状态及最少的“正在进行中”状态。如评价抗NGF抗体及ADHEXIL的临床试验，均为制药公司资助，要么是终止或中止而无任何提及原因的信息。

对于主要是评价疗效的II/III期临床试验，制药公司资助的试验一般多使用安慰剂作为对照组，有更多的剂量确定试验及同时使用安慰剂及阳性对照，但较少使用阳性对照（P=0.0;图3C）。比如，所有结果最终导致地诺孕素（Dienogest，一种合成的孕激素类药物）批准上市的临床试验，均使用了安慰剂作为对照。

从表2可以看出，在16个无任何发表的阳性临床前期实验结果的临床试验中，8个“已完成”，2个“正收录”，6个已“中止/终止/取消”或“不收录”（即“不活动”）。去除5个状态“不明”的临床试验及1个关于中药的临床试验（因为无任何关于何种中药），并合并“正在收录”及“正在进行但不收录”作为新的“正在进行中”，从表2可以看到那些无公开发表的阳性临床前实验结果的临床试验更少可能是“正在进行中”的状态，而更可能是“不活动“状态（P=0.;图3D）。尽管没有任何发表的阳性临床前期结果而进行的临床试验确实有更多的“已完成”的试验（图3D），但再仔细检查可发现这8个已完成的临床试验中有6个是平均SPRM，1个是评价CCR1抑制剂，另外一个是评价雷洛昔芬（raloxifene）的。除评价雷洛昔芬临床试验其结果已发表外，其他所有的临床试验至今未发表其结果。而唯一一个发表结果的、评价雷洛昔芬的临床试验，其结果是阴性的（5）。

图2.

图3.

中国子宫内膜异位症临床试验及临床研究的现状

至年3月30日，共有来自世界上个国家和地区的个临床试验在ClinicalTrials.gov注册。以“endometriosis”检索，可见有个临床试验（年3月30日检索）。其中，有7个来自中国大陆（以“endometriosisandChina”检索），占总数的3.6%，和来自台湾的数目相当。这7个注册的研究如表3所示。

由表３可见，在这仅有的7个注册临床试验/研究中，只有3个为干预性的试验。而在3个干预性的试验中，又仅有一个是III期临床试验，其他2个均为IV期试验。而仅有的一个III期临床试验，是一个由拜尔公司资助的临床试验，评价已在欧美及日本上市的地诺孕素，旨在通过在中国进行临床试验申报中国药监局审批，在中国大陆上市。唯一一个评价类似新药的药物（散结镇痛胶囊）的临床试验为IV期的。散结镇痛胶囊为一中成药，功能为软坚散结，化瘀定痛。该药用于痰瘀互结兼气滞所致的继发性痛经、月经不调、盆腔包块、不孕，及子宫内膜异位症见上述证候者。在中国知网用“子宫内膜异位症”及“散结镇痛胶囊”进行检索，可见有96篇论文，绝大多数为临床使用散结镇痛胶囊治疗内异症的疗效观察和体会，对于散结镇痛胶囊治疗内异症的机理研究，论文很少（







































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