医起学免疫学08

固有免疫系统及其介导的免疫应答

组成固有免疫应答的组织屏障、细胞和分子；单核-巨噬细胞和NK细胞的特征及生物学功能；固有免疫的识别机制；PRR、PAMP和DAMP的概念。一、组成固有免疫应答的组织屏障、细胞和分子

（一）组织屏障

1.皮肤黏膜屏障

（1）物理屏障：由致密上皮细胞组成的皮肤和黏膜组织具有机械屏障作用，可有效阻挡病原体侵入体内。

（2）化学屏障：皮肤和黏膜分泌物中含多种杀/抑菌物质，可形成抗御病原体感染的化学屏障。

（3）微生物屏障：寄居在皮肤和黏膜表面的正常菌群，可通过竞争结合上皮细胞、竞争吸收营养物质和分泌杀/抑菌物质等方式抗御病原体的感染。

2.体内屏障

（1）血脑屏障：位于血液和脑组织间的内部屏障，由软脑膜、脉络丛毛细血管壁和毛细血管壁外覆盖的星形胶质细胞所组成。

（2）血胎屏障；由母体子宫内膜的基蜕膜和胎儿绒毛膜滋养层细胞共同组成。血胎屏障不影响母子间营养物质交换，但可防止母体内病原体等有害物质进入胎儿体内。

（二）细胞：固有免疫细胞存在于血液和组织中

1.来源于骨髓共同髓样前体的经典固有免疫细胞，如单核细胞、巨噬细胞、经典树突状细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和肥大细胞等。

2.来源于骨髓共同淋巴样前体的固有淋巴样细胞（innatelymphoidcell，ILCs），如NK细胞（属ILC1亚群）、ILC2、ILC3和固有淋巴细胞（ILLs），如NKT细胞、γδT细胞、B1细胞。

（三）分子：抗菌肽；溶菌酶；急性期蛋白；补体；细胞因子

二、单核-巨噬细胞和NK细胞的特征及生物学功能

（一）单核-巨噬细胞

1.单核细胞：单核细胞（monocyte）由骨髓中粒细胞/巨噬细胞前体分化而成，约占外周血白细胞总数的3%~8%。单核细胞通常在血液中停留12~24小时后迁移至全身组织器官分化发育为巨噬细胞。在局部微环境中病原体或不同类型细胞因子刺激诱导下，单核细胞可分化发育为功能特性各不相同的M1和M2两个巨噬细胞亚群。

（1）M1亚群：经典活化的巨噬细胞，具有杀伤清除病原体、引发炎症反应等作用。

（2）M2亚群：旁路活化的巨噬细胞，介导产生抑炎作用和参与损伤组织的修复和纤维化。

2.巨噬细胞：巨噬细胞由定居和游走两类细胞组成：定居在不同组织中的巨噬细胞有不同的命名，如肝脏中的库普弗细胞、中枢神经系统中的小胶质细胞、骨组织中的破骨细胞等。游走巨噬细胞广泛分布于结缔组织中，具有很强的变形运动及识别吞噬和杀伤清除病原体等抗原性异物的能力；作为专职抗原提呈细胞，具有摄取、加工提呈抗原启动适应性免疫应答的能力。其生物学功能包括：吞噬杀伤病原体；杀伤胞内寄生菌和肿瘤等靶细胞；参与炎症反应：分泌趋化因子、促炎因子和释放胞外酶；加工提呈抗原启动适应性免疫应答；免疫调节作用。

巨噬细胞表面受体/分子

（1）模式识别受体：主要包括甘露糖受体、清道夫受体和Toll样受体。

（2）调理性受体：主要包括IgGFc受体（FcγR）和补体C3b/C4b受体。

（3）趋化和活化相关的细胞因子受体：如MIP-1α/βR、MIP-3βR、IFN-γR、GM-CSFR、TNF-α/βR等。

（4）抗原加工提呈和诱导产生共刺激信号的分子：如MHC-Ⅱ/Ⅰ类分子、CD80/CD86（B7-1/B7-2）和CD40等共刺激分子。

（二）NK细胞：是一类表面标志为CD3-CDl9-CD56+CD16+和胞内转录因子E4BP4+的固有淋巴样细胞，广泛分布于血液、外周淋巴组织、肝、脾等脏器中。不表达特异性／泛特异性抗原识别受体，可表达一系列与其活化和抑制相关的调节性受体，并通过上述调节性受体对机体“自身”与“非己”成分的识别，选择性杀伤病毒感染或肿瘤等靶细胞。NK细胞表面具lgGFc受体，通过ADCC效应杀伤病毒感染或肿瘤靶细胞。NK细胞还表达多种与其趋化和活化相关的细胞因子受体，可被招募到肿瘤或病原体感染部位；还可通过趋化因子和GM-CSF招募单核／巨噬细胞，并使巨噬细胞活化，增强机体抗感染免疫作用。

NK细胞表面的杀伤活化受体（AKR）和杀伤抑制受体（IKR）

（1）NK细胞表面识别MHCⅠ类分子的调节性受体：

①杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR）：抑制性受体为KIR2DL和KIR3DL，该分子胞浆区有ITIM；活化性受体为KIR2DS和KIR3DS，该分子胞浆区无ITAM序列，需与含ITAM序列的DAP-12分子结合后转导活化信号。

②杀伤细胞凝集素样受体（KLR）：抑制性受体为NKG2A（与CD94形成异二聚体），该分子胞浆区有ITIM；活化性受体为NKG2C（与CD94形成异二聚体），该分子胞浆区无ITAM序列，需与含ITAM序列的DAP-12分子结合后转导活化信号。

（2）NK细胞表面识别非MHCⅠ类分子的调节性受体：

①NKG2D同源二聚体：NKG2家族中唯一不与CD94结合，而以同源二聚体形式表达的AKR。NKG2D胞质区不含ITAM，但它们能与胞质区内含传递活化信号基序的DAP-10同源二聚体结合而获得转导活化信号的能力。MHC类链相关A/B分子(MICA/B)是人类NKG2D同源二聚体识别结合的配体。MICA/B在乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、胃癌、肺癌等上皮来源的肿瘤细胞表面异常表达或高表达，而在正常组织细胞表面缺失或表达低下，因此NK细胞可通过表面NKG2D同源二聚体识别攻击杀伤来源于上皮的肿瘤细胞。

②自然细胞毒性受体NCR：是人类NK细胞表面AKR，主要包括NKp30、NKp46、NKp44。其NKp30、NKp46表达于所有NK细胞表面，可作为NK细胞的特征性标志；NKp44仅表达千活化NK细胞表面，是活化NK细胞的特征性标志。上述NCR胞质区不含ITAM，其中NKp30、NKp46能与胞质区内含ITAM的CD3结合；NKp44能与胞质区内含ITAM的DAP-12结合。NCR所识别的配体尚未完全清楚。

三、固有免疫的识别机制——模式识别

四、PRR、PAMP和DAMP的概念

1.PRR：是指广泛存在千固有免疫细胞表面、胞内器室膜上、胞浆和血液中的一类能够直接识别外来病原体及其产物或宿主畸变和衰老凋亡细胞某些共有特定模式分子结构的受体。

2.PAMP：即病原体相关模式分子，是PRR结合的配体，是病原体及其产物所共有的、某些高度保守，且对病原体生存和致病性不可或缺的特定分子结构。

3.DAMP：损伤相关模式分子，是一种内源性损伤因子。

吞噬细胞的主要功能及其机制；NK细胞识别自身和非己的分子机制；固有免疫应答的特点；

一、吞噬细胞的主要功能及其机制（前述）

巨噬细胞杀伤病原体机制

巨噬细胞可通过以下两种途径杀伤破坏摄取的病原体：（1）氧依赖性杀菌系统包括ROI和RNI杀菌系统：前者是指在吞噬作用激发下，使细胞膜上还原型辅酶I/II及分子氧活化，生成超氧阴离子、游离羟基、过氧化氢和单态氧发挥杀菌作用的系统；后者是指巨噬细胞活化后产生的诱导型一氧化氮合酶，在还原型辅酶II或四氢生物蝶呤存在条件下，催化精氨酸与氧分子反应生成NO发挥杀菌和细胞毒作用的系统。（2）氧非依赖杀菌系统包括胞内乳酸累积对病原体的抑杀作用、溶酶体内溶菌酶破坏细菌肤聚糖产生的杀菌作用、防御素等抗菌肽对病原体的裂解破坏作用。

二、NK细胞识别自身和非己的分子机制

三、固有免疫应答的特点

1.识别特点：模式识别受体，调理受体、NK表面活化性受体。

2.应答特点：非特异，不经克隆扩增，迅速产生效应，寿命短，不产生免疫记忆和免疫耐受。

树突状细胞、NKT细胞、γδT、B-1细胞的基本特征和功能；信号转导型模式识别受体（TLR，NLR，RLR）；固有免疫应答的作用时相；固有免疫与适应性免疫应答的关系。

一、树突状细胞、NKT细胞、γδT、B-1细胞的基本特征和功能

（一）树突状细胞

1.来源于骨髓共同髓样前体的经典DC：摄取、加工和提呈抗原，激活初始T细胞启动适应性免疫应答。

2.来源于骨髓淋巴样前体的浆细胞样DC：接受病毒刺激产生I型干扰素，发挥抗病毒感染作用。

3.来源于间充质祖细胞的滤泡DC：识别捕获病原体、抗原-抗体等免疫复合物，供B细胞识别介导适应性体液免疫应答。

（二）NKT细胞

1.分布：骨髓、肝脏、胸腺，少量存在于脾、淋巴结和外周血。

2.识别特点：TCR缺乏多样性，抗原识别不受MHC限制。可识别靶细胞CD1分子提呈的磷脂和糖脂类抗原。

3.功能：通过分泌穿孔素和表达FasL发挥杀伤肿瘤、病毒和胞内寄生菌感染的靶细胞

（三）γδT

1.分布：皮肤、黏膜和皮下组织。

2.识别特点：TCRγδ缺乏多样性，抗原识别不受MHC限制。可识别某些肿瘤细胞表面的MICA/B分子；某些病毒蛋白；感染细胞表达的热休克蛋白和CD1分子提呈的磷脂或糖脂类抗原。

3.功能：通过释放穿孔素、颗粒酶和表达FasL等方式杀伤病毒感染和肿瘤靶细胞；分泌IL-17、IFN-γ和TNF-α等细胞因子介导炎症反应或参与免疫调节。

（四）B-1细胞

1.来源：胚肝、骨髓。

2.表面标志：CD5+、mIgM+。

3.分布：胸膜腔、腹膜腔和肠道固有层。

4.识别特点：某些细菌表面共有的多糖类TI抗原，变性的自身抗原。

5.产生免疫应答的主要特点：

（1）多糖抗原或变性自身抗原刺激48小时内产生低亲和力IgM。

（2）B1细胞增殖分化过程中一般无Ig类别转换。

（3）无免疫记忆，初次与再次应答抗体效价无明显差别。

二、信号转导型模式识别受体（见表14-1）

三、固有免疫应答的作用时相

1.瞬时固有免疫应答阶段：发生于感染后0-4h之内，主要包括（1）屏障作用：皮肤粘膜上皮细胞；（2）巨噬细胞的作用；（3）中性粒细胞的作用；（4）补体激活：早期为旁路和MBL、后期经典途径，发挥调理作用、介导炎症反应。

2.早期固有免疫应答阶段：感染后4-96h内，主要包括（1）巨噬细胞募集与活化：白三烯和前列腺素D2等炎性介质；产生MIP-1，MCP-1等趋化因子，趋化更多巨噬细胞聚集；分泌TNF-α，IL-1，IL-6等促炎因子和内源性致热原，介导炎症反应；（2）B-1细胞活化：分泌IgM；（3）NK细胞、γδT和NKT细胞活化。

3.特异性免疫应答诱导阶段：感染后96h后，主要包括抗原提呈与特异性免疫介导免疫反应。

四、固有免疫与适应性免疫应答的关系

（一）启动适应性免疫应答：Ag提呈

（二）影响特异性免疫应答的类型：产生不同的CK：Mφ→胞内菌→IL-12,IFN-γ；NKT→寄生虫→IL-4

（三）协助适应性免疫应答发挥免疫效应：Mφ／NK，补体，CKs

（四）影响B细胞记忆、阴性选择和自身耐受

文案

方玉宝张鹏

排版

钱智韵

初审

陈秋敏

审核

李世阳

审核发布

丁小球

转载请注明：http://www.oohkt.com/wazz/8407.html