低级别浆液性卵巢癌的专家共识年

北京重点皮炎医院 http://pf.39.net/bdfyy/qsnbdf/150717/4658077.html

作者：中国医师协会微无创医学专业委员会妇科肿瘤专业委员会（学组），中国优生科学协会生殖道疾病诊治分会，中国优生科学协会肿瘤生殖学分会

来源：中国癌症防治杂志

上皮性卵巢癌（epithelialovariancarcinoma，EOC）约占卵巢恶性肿瘤的90%，浆液性卵巢癌（serousovariancarcinoma，SOC）约占EOC的75%，根据普通显微镜下组织学所见及生物学行为的不同，年世界卫生组织（WHO）将SOC分为玉型和域型：玉型即低级别浆液性卵巢癌（low-gradeSOC，LGSOC），域型为高级别SOC（high-gradeSOC，HGSOC）。HGSOC和LGSOC的分子通路、生物学行为、临床特征不同。LGSOC往往发生于年轻女性，临床预后较好，但不同于HGSOC，LGSOC可能具有对初始化疗耐药的特点。LGSOC通常继发于浆液性交界性肿瘤（serousborderlinetumours，SBOT），存在较高的BRAF（0~33%，平均5%）和KRAS（19%~55%）基因突变。初步研究表明，KRAS基因突变可能是LGSOC进展的致癌驱动因素。LGSOC组织中有较高的雌激素受体（oestrogenreceptors，ER）和孕激素受体（progesteronereceptors，PR）表达。有证据表明，丝裂原激活蛋白激酶（mitogen-activatedproteinkinase，MAPK）靶向制剂对LGSOC有抑制作用，提示MAPK通路在LGSOC发生、发展中发挥重要作用。截至目前，关于EOC的基础研究、临床干预措施的绝大多数关键试验均源于HGSOC研究，但随着对LGSOC研究的日益深入，HGSOC的研究结论已不能无条件地通过推理应用于LGSOC。为促进国内同道尽快改变LGSOC诊治理念、加深对本类型肿瘤的认识，中国医师协会微无创医学专业委员会妇科肿瘤专业委员会（学组）联合中国优生科学协会生殖道疾病诊治分会、中国优生科学协会肿瘤生殖学分会组织专家制订本共识，以期为LGSOC的基础研究、规范化治疗策略提供有益借鉴。

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流行病学与临床特征

迄今为止，我国乃至全球尚缺乏LGSOC的大规模系统性研究。年，澳大利亚登记了例卵巢恶性肿瘤患者，其中EOC例，LGSOC不超过69例；年新西兰登记了例卵巢恶性肿瘤，其中EOC例，经追寻病史与病理结果，最终诊断为LGSOC的不足22例。CHEN等回顾性分析年至医院例SOC患者，35例为LGSOC（占SOC的9.2%），平均发病年龄较HGSOC年轻10岁，中位年龄分别为46岁和56岁（P=0.）。国外有限的临床数据显示，LGSOC占SOC的6%~10%，占EOC的5%~8%。LGSOC患者的发病年龄较HGSOC年轻，中位发病年龄分别为55岁和63岁（平均年龄分别为55.5岁和62.6岁）。医院的临床资料，推测LGSOC发病机制与女性激素有关。年ASGO年会上，澳大利亚与新西兰共同的回顾性数据（n=36）显示，LGSOC患者诊断时平均年龄为56岁。美国最新的研究数据显示，LGSOC中位发病年龄在43~47岁之间。SBOT占比逐年上升，LGSOC比例则逐年下降。35岁以上FIGOⅡ~Ⅳ期患者，无进展生存期（progression-freesurvival，PFS）和总生存期（overallsurvival，OS）均优于35岁以下的患者；且BMI越高（≥25kg/m2），死亡风险越大（HR=2.53），吸烟者进展或复发的风险亦明显增加（HR=1.72）。一项回顾性研究分析了与晚期LGSOC患者生存结局相关的预后因素，结果显示不满意的肿瘤细胞减灭术（HR=2.99）和FIGOⅣ期（HR=4.11）与较差的PFS相关，且新辅助化疗后实施间隔性肿瘤细胞减灭术（intervaldebulkingsurgery，IDS）的患者并未从先期化疗中获得较高的OS（HR=2.9）。LGSOC和HGSOC的临床特征不同，详见表1。

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专家共识：LGSOC是一种少见的卵巢癌类型，多见于年轻女性，诊断时的年龄、BMI和吸烟状况、肿瘤减灭术是否满意及FIGO分期与预后相关，5年生存率高于HGSOC。

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病因与发病机制

有假说认为，LGSOC是浆液性囊腺瘤或腺纤维瘤进展为SBOT和（或）浸润性癌的中间型病理学改变，而LGSOC的组织形态、分子通路与SBOT的相关度达到75%以上，有力支持了这一假说。KURMAN等提出LGSOC的另一种发病机制，即输卵管上皮乳头状增生（papillarytubalhyperplasia，PTH）来源学说。其认为LGSOC原发部位并非源于卵巢，证据为91%的LGSOC患者输卵管上皮存在乳头状增生性病变，由此推论PTH是浆液性肿瘤的癌前病变。同时KURMAN等通过慢性炎症诱导输卵管黏膜上皮增生，进而发展为PTH，成功构建盆腔低级别浆液性增生模型，包括卵巢、卵巢外SBOT、非浸润性种植性病变和输卵管内膜异位症。依据该假说，输卵管上皮脱落并种植于卵巢和腹膜表面，从而继发输卵管内膜异位症，在此基础上出现不典型增生，进而发展为SBOT和LGSOC。MAPK是肿瘤发生发展过程的重要分子通路之一，可将细胞生长信号从胞外传递到细胞核内。SBOT经过一系列的基因突变进展成为LGSOC，其中包括BRAF、KRAS和ERBB2基因突变，最终导致MAPK通路持续活化。BRAF基因在SBOT中的突变频率（23%~48%）更高，但在LGSOC中仅为5%；KRAS基因在SBOT和LGSOC中的突变频率相当（17%~40%vs19%~55%）。过去认为，从SBOT到LGSOC，癌基因突变逐渐增多，但实际发现BRAF基因突变在LGSOC中更少，所以推测该基因可能为保护性基因。有研究发现，BRAF基因突变伴KRAS基因突变与BRAF及NRAS基因均不突变的患者相比，BRAF基因突变的患者预后更好。EMANNUEL等检测例伴有SBOT的SOC病灶，发现HGSOC和LGSOC均与SBOT相关，而LGSOC中更易发生BRAF/KRAS基因突变，且KRAS基因突变只存在于LGSOC病灶中，发生频率为9%，因此认为KRAS可能是SOC的驱动基因。尽管越来越多的证据证明MAPK是LGSOC的重要分子通路，但具体作用机制仍不清楚。此外，MAPK/胞外信号调节性激酶抑制剂（MEKi）只对小部分LGSOC患者有效，且治疗效果与患者是否存在MAPK基因突变关系不大。为了进一步阐明药物敏感性问题，GRISHAM等选择1例经MEKi（Selumetinib）治疗获得完全缓解的患者，对其肿瘤病灶进行了二代分子测序，结果发现病灶中存在MAPK通路缺失和融合突变，而传统测序技术未能检出这些突变，提示LGSOC患者应尽量进行二代分子测序。此外，基础研究领域还发现其他活化通路如胰岛素样生长因子1受体、血管生长通路等。部分LGSOC患者也可能存在PI3K/AKT/mTOR通路活化。

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专家共识：LGSOC常继发于SBOT，其临床和分子生物学特性与HGSOC不同，前驱病变为PTH，分子生物学特征为KRAS、BRAF、ERBB2、NRAS基因突变。

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组织学诊断原则和标准

LGSOC主要通过对活检或手术标本进行病理学检查而确诊。对于早期患者，应该避免通过细针穿刺诊断，因为会导致囊腔破裂造成肿瘤细胞在腹腔内播散。但对于大块型肿瘤无法进行初次肿瘤细胞减灭术（cytoreductivesurgery，CRS）的患者，可使用细针穿刺明确诊断。如前已述，LGSOC和HGSOC为不同的形态学类型，关于SOC组织学分级系统，在过去十年内一直沿用二级分类法。主要分级依据是基于核异型性和核分裂指数：轻到中度异型性，每10个高倍镜下（high-poweredfields，HPF）≤12个核分裂，诊断为LGSOC；具有明显核异型性，每10个HPF＞12个核分裂，诊断为HGSOC。该分类系统为预测临床结局提供了更简便、更精确的框架。就目前的研究趋势而言，二级系统与疾病分子生物学一致。而将LGSOC和HGSOC区分为两种不同性质的疾病，已被业内广泛接受和使用。

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专家共识：LGSOC主要通过对活检或手术标本进行病理学分析明确诊断，SOC组织学分级采用二级系统，LGSOC的组织学与分子生物学一致。

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影像学检查

影像学检查可用以辅助诊断LGSOC，但确诊仍需依靠组织病理学检查。小规模回顾性研究发现，CT成像下LGSOC一般表现为单侧或双侧实性、囊实性占位伴钙化以及腹膜受累等征象。当CT扫描提示附件肿块伴有钙化或腹膜存在钙化结节转移时，应高度警惕LGSOC可能。超声检查是附件区肿瘤诊断的常规手段，但LGSOC缺乏典型的超声影像表现。一般来说，非侵袭性LGSOC可表现为多房囊性病变，内伴乳头状突起；侵袭性LGSOC在超声下更可能为多房性囊肿实性结构，合并乳头状回声，往往伴强回声钙化影；而HGSOC多表现为非乳头样实性肿块，伴散在囊性改变、出血或坏死图像。超声弹性成像技术可作为常规超声的补充手段辅助鉴别LGSOC和HGSOC。LGSOC在超声弹性成像下表现为组织更坚硬，缺乏弹性。一项研究报道，当附件区包块弹性评分为4分时，诊断LGSOC的敏感性和特异性分别为56.0%和.0%，阳性预测值和阴性预测值分别.0%和78.0%，准确率为82.8%。

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专家共识：CT成像下附件肿块伴钙化或腹膜存在结节转移钙化时，应高度警惕LGSOC的可能。常规超声扫描联合超声弹性成像技术可以辅助鉴别LGSOC和HGSOC。

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治疗

手术治疗是LGSOC的基础，Ⅰ期患者建议行全面分期手术，Ⅱ~Ⅳ期患者CRS是标准的初始治疗选择，目的是最大程度地实现肿瘤细胞减灭，最理想的结果是达到无肉眼残留病灶（R0）。初次或IDS后的辅助治疗很大程度上取决于疾病分期。对于ⅠA期和ⅠB期LGSOC患者，NCCN建议术后观察。ⅠC期LGSOC患者术后没有治疗标准，建议观察，化疗或内分泌治疗也是推荐的治疗方案，应该在患者充分知情同意下采取个体化治疗。对于Ⅱ~Ⅳ期LGSOC患者，NCCN支持采用6个周期的卡铂/紫杉醇辅助化疗，然后进行内分泌维持治疗（2B级）或单独内分泌治疗（2B级），最常见的是芳香化酶抑制剂治疗。无论是化疗后的维持治疗还是作为单独治疗，建议内分泌治疗应持续至疾病进展或出现不可耐受的毒性。复发性LGSOC患者有多种选择，包括二次肿瘤细胞减灭术（secondarycytoreductivesurgery，SCRS）、化疗、内分泌/激素治疗、靶向抑制剂和临床试验。同时在允许的情况下进行分子测序获得体细胞突变谱，以便确定最佳治疗靶点。5.1手术治疗手术是LGSOC的主要治疗手段。手术推荐由妇科肿瘤医师完成，下腹正中直切口开腹手术可用于全面分期手术、初始CRS和IDS或SCRS；微创手术应由有经验的医师施行，可考虑用于经选择的早期疾病、评估初治和复发患者能否达到满意CRS、经选择的IDS，若CRS不理想须中转开腹，此外强调术中冰冻病理检查对手术方案的重要性。CRS后的残留病灶（residualdisease，RD）大小是影响患者生存最重要的因素。GOG-对例LGSOC患者的研究数据显示，CRS后的R0患者与RD＞1cm患者比较，PFS（33.2个月vs14.1个月，P0.）和OS（96.9个月vs42.02个月，P0.）均显著延长，复发率显著降低（74.5%vs90.8%，P=0.）；RD＞1cm的患者，LGSOC（HR=2.12，P=0.）与HGSOC（HR=2.31，P0.）的死亡风险比相当，PFS亦相当（14.11个月vs14.39个月），其中初次CRS后RD1cm的患者占24.9%。AGO数据库对例LGSOC患者的荟萃分析表明，CRS后RD1cm的发生率为21.4%，51.7%的患者达R0，RD1cm的患者5年生存率为32.0%，R0患者为85.0%。新辅助化疗后间隔性肿瘤细胞减灭术（NACT-IDS）在LGSOC中的价值不及HGSOC。年的一项回顾性研究表明，接受CRS的68例患者中有19例RD＞1cm，15例接受NACT-IDS的患者中12例RD1cm，OS低于接受CRS的患者（HR=3.00，P=0.）。需要特别

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