BGCSBAGP共识卵巢癌BRC

摘要

英国妇科癌症协会和英国妇科病理学家协会（以下简称BGCS/BAGP）建立了一个多学科共识小组，该小组包括妇科肿瘤学专家、医学肿瘤学专家、遗传学专家、和实验科学专家和临床护理专家。共识小组的建立是为了确定在常规临床实践中对卵巢癌BRCA1/2变异的种系和肿瘤检测的最佳方法。该小组着重于探索共识模型、病理实验学确定的质量标准，以及来自开放性癌症中心的经验和数据。该组织与来自卵巢癌慈善机构的代表进行了沟通，以确定患者对实施该计划的看法。本手稿中会展现来自共识小组审议通过的建议。

介绍

致病性种系BRCA1/2变异在上皮性卵巢癌的病因中起关键作用。最近的研究显示，在13-15％的高级别浆液性卵巢癌患者中，致病性BRCA种系突变的患病率很高，并且认识到ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂在治疗BRCA缺乏的肿瘤中具有重要的临床意义。因此导致对种系BRCA测试的需求增加。癌症基因组图谱（TCGA）在大约22％的高级别浆液性卵巢癌中鉴定出了体细胞和种系BRCA致病变异。为了管理这种不断增长的对基因检测的需求并确保在患者护理途径中尽早获得检测，许多中心已经研发建立了通过外科医生，肿瘤科医生或临床护理专家进行“主流”种系测试的共识模型。在这些模型中，癌症临床医生会为所有卵巢癌患者提供咨询，并向他们提供种系BRCA测试，只有病原体变异或意义不明的变异患者才可以接受遗传学咨询。

在英国，已经研发出具有不同测试标准、可用性和访问权限的不同模型。一些模型将测试限制为已定义的组织学标准（高级别浆液性或子宫内膜样癌）。而其他模型则将测试限制为年龄组（70岁以下）。但是，全球主流种系BRCA检测的实施存在很大差异，一些中心仍依靠个别临床医生将患者转诊至遗传学中心，大约30％的合格患者未接受检测。

直到年，维持PARP抑制剂治疗的证据基础仅限于复发性卵巢癌女性。但是，在SOLO-1试验发布后，一线治疗已经显示出受益的证据。与安慰剂相比，患有BRCA缺陷的晚期IIIC/IV期卵巢癌的妇女在维持奥拉帕尼治疗的情况下无进展生存期明显更长。

目前有两种方法可以进行BRCA测试，每种方法都可以检测到由于突变的发病机理和分析技术的局限性而引起的略有不同的致病变异。在血液样本上进行种系测试，可以检测到病原体的遗传变异，包括在肿瘤测试中无法可靠检测到的大的重复或缺失。因此，种系检测结果对家庭成员有影响。肿瘤测试涉及从卵巢肿瘤中提取DNA并测试其致病变异，在肿瘤中检测到的突变中，大约三分之二会是种系（遗传）起源，但是近三分之一会是体细胞（仅肿瘤，而非遗传）突变。因此，在某些而非全部情况下，肿瘤测试结果可能会对家庭成员产生影响。

至关重要的是，PARP抑制剂可增加种系BRCA突变患者的无进展生存期。因此，患者和临床医生需要尽可能多的信息来指导一线治疗方案的选择。

因此，迫切需要在临床上清楚地鉴别出在卵巢癌治疗过程中肿瘤含有有害BRCA突变的女性，以使一线化疗完成后PARP抑制剂治疗的机会最大化。此外，未经选择的种系检测可以识别出约50％以上的女性，其家庭可以从预测性检测以及随后的未受影响个体的筛查和预防中受益。

在卵巢癌一线治疗的常规实践中开展这些检测需要仔细考虑以下问题：检测安排，与一线治疗相关的检测时间，患者咨询的问题，涉及的费用，样本管理的过程，质量控制和审计跟踪。该指导文件评估了基础证据，并提出了在英国临床实践中实施的建议。

种系中不同DNA变异的检测测试

基于下一代测序的技术可用于检测血液（种系）和肿瘤样品中的BRCA“点突变”（单核苷酸变体或大小通常小于40bp的小插入/缺失变体）。尽管可以使用下一代测序在种系样品中检测到病原性大基因组重排，但该算法显示出对较小的单外显子大基因组重排的敏感性降低。

因此，通常在临床实验室中使用血样中多重连接依赖性探针扩增来检测BRCA中的致病性大基因组重排。但是，由于许多卵巢肿瘤中存在不良的DNA质量和基因组不稳定，多重连接依赖性探针扩增在福尔马林固定的石蜡包埋的衍生肿瘤DNA中具有很高的分析失败率，因此通常不予采用。

生殖细胞和肿瘤BRCA测试安排

共识小组仔细审查了以下总结的新出现的证据，以提出其对测试时间表的建议。SIGNPOST研究的证据

年，在BartsHealth（东北伦敦癌症网络）首次引入了一种针对所有高级别非粘液性上皮性卵巢癌的平行/平行小组种系和肿瘤基因测试途径。这涉及对临床人员（外科医生），医学肿瘤学家，临床护士专家的初始培训和患者信息材料的设计，并在SIGNPOST（个性化卵巢癌治疗的系统基因测试）（ISRCTN）研究中进行。种系测试包括对BRCA1，BRCA2，RAD51C，RAD51D，BRIP1的测试。对BRCA1和BRCA2基因进行了肿瘤测试。种系检测和肿瘤检测同时进行，为有既往诊断的患者提供了前瞻性和回顾性研究。

SIGNPOST研究中确定的致病变异率与文献中先前报道的一致。至关重要的是，这项研究表明，如果没有同时进行种系和体细胞突变的平行检测，就不会鉴定出10％的BRCA突变携带者（基因组重排较大的个体）（个人交流，Manchanda教授，未发表的数据）。

帝国大学医疗保健NHS信托基医院的证据

帝国学院医疗保健NHS信托基金会向所有合格的卵巢癌患者提供了种系和肿瘤BRCA基因检测。最初癌症小组与患者讨论了基因检测的途径以及可能性及其含义。如果获得患者同意，则可要求妇科肿瘤诊所进行种系和肿瘤检测。

医院于年通过肿瘤学团队对所有非粘液性卵巢癌患者启动了主流种系BRCA测试作为护理标准。随后，对所有患有高级别浆液性卵巢癌的患者进行了反射肿瘤测试。目前，医院的数据（未发表）已经确定了9％的仅在肿瘤中存在病原体变异的患者，以及15％的在肿瘤测试期间未检测到的种系病原体变异的患者。所有种系的致病变体都代表大的基因组重排（重复或缺失），由于DNA片段化，在肿瘤BRCA测试期间无法可靠地检测到该重排。

来自英国公共卫生的证据

英格兰公共卫生的数据显示，截至年2月，英格兰所有实验室报告的总共种致病性BRCA变异中，有种是大规模的基因组重排（个人交流，FionaMcRonald，项目负责人，分子基因组和英国公共卫生国家疾病登记局的研究数据；见图1）。但是，在英国有多个大型基因组重排的“热点”已被广泛接受，这也与较少的检测机会相吻合。因此，该人群中大型基因组重排的真实比例可能接近致病变异的15-17％。这一发现将与曼彻斯特实验室和皇家马斯登实验室的数据一致（未发表）。

在英格兰鉴于上述结果，同时测试将是最有效的策略，并且可以避免漏诊一部分患者（约10％）。因为单独使用“下一代测序”技术进行肿瘤检测很可能会错过具有生殖系致病性BRCA大基因组重排的患者比例。相反，仅种系检测将错过一部分只有BRCA体细胞变异的患者。苏格兰正在进行的研究将为当地居民提供信息。

每个卫生系统都需要确定基线比率，以确定顺序测试或并行测试对于他们的患者组是否最合适。对于种族数据有限的患者，例如南亚人群（

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