FIGO报告选登子宫肉瘤
1.引言
子宫肉瘤在女性生殖道恶性肿瘤中约占1%，在子宫恶性肿瘤约占3%-7%[1]。由于其罕见性及组织病理学的多样性，目前对于预后不良的危险因素及最佳治疗方案尚未达成共识[2]。
最初，按照组织学分类，子宫肉瘤被分为癌肉瘤（恶性中胚叶混合瘤，约占50%）、平滑肌肉瘤(30%)、子宫内膜间质肉瘤(15%)和未分化肉瘤(5%)。随后，基于其传播方式,癌肉瘤又被重新定义为去分化或化生的子宫内膜癌。然而，由于其比普通的子宫内膜癌更具侵袭性，癌肉瘤仍被包括在大多数子宫肉瘤的回顾性研究中，且年WHO分类中将其单独分为“混合性上皮和间质肿瘤”部分[3]。
肿瘤分期是最重要的预后因素。在过去，子宫肉瘤是根据年提出的子宫内膜癌分期系统而进行分期的。然而这并不让人满意，年新的子宫肉瘤FIGO分期系统出现（表1）[4]，该分期系统分为两个部分，一个包括平滑肌肉瘤和子宫内膜间质肉瘤（ESS），另一部分为腺肉瘤。癌肉瘤仍使用子宫内膜癌的分期系统[4]。
长期使用他莫西芬（一种子宫雌激素受体激动剂），使肉瘤发生风险升高3倍[5]。有报道证明，其他癌症长时间放射治疗后也可诱发癌肉瘤[6]。
无论是术前超声检查，还是PET扫描都不能够区分良性或恶性平滑肌肿块。通过磁共振弥散加权成像（DWI）来确定肿瘤的位置和性质已被某些研究者提出，但尚未得到验证。
与其他肉瘤相比，癌肉瘤和腺肉瘤的患者往往年龄较大。
2.平滑肌肉瘤
平滑肌肉瘤被认为是真正的肉瘤。
2.1临床特征
除癌肉瘤以外，平滑肌肉瘤是子宫肉瘤中最常见的类型，虽然其只占子宫恶性肿瘤的1%-2%[2]。每个子宫平滑肌肿瘤中有一个为平滑肌肉瘤[2]。好发于40岁以上的女性，通常表现为异常阴道流血（56%），可触及盆腔肿块（54%），和/或盆腔疼痛（22%）[2]。症状和体征与更为常见的子宫平滑肌瘤相似，而且术前很难区分。尽管平滑肌肉瘤很少增长迅速，但在不使用激素替代治疗的绝经后妇女中出现肿瘤生长应警惕恶性肿瘤发生的可能。
2.2病理特征
平滑肌肉瘤为单发肿物，或当与子宫肌瘤共同存在时体积最大的一个。其平均直径为10厘米(只有25%的情况下测量不到5厘米)。其切面通常质软、饱满、呈肉样，伴有坏死、出血，缺乏平滑肌瘤典型的旋涡状外观。平滑肌肉瘤的病理诊断通常与临床上大多数子宫恶性平滑肌肿瘤相似，包括细胞成群分布，严重的核异型性，高核分裂率，通常每10个高倍镜视野（MF/10PF）超过15个核分裂像（图1）[3]。此外还经常会出现一个或多个支持的临床特征，包括围绝经期或绝经后年龄、子宫外扩散、体积增大(超过10厘米)、边界浸润、坏死、典型的核分裂像等。然而，上皮样和黏液样平滑肌肉瘤是两种罕见的变异，由于其病理特征不同于那些普通的梭形细胞肉瘤而很难通过显微镜识别。在两种肿瘤中，细胞核异型性通常较轻微且核分裂小于3MF/10PF[3]。上皮样平滑肌肉瘤通常没有坏死，而黏液样平滑肌肉瘤细胞过少。虽然没有重度的细胞异型性和高度核分裂活性，基于其边界浸润性，该肿瘤仍被诊断为肉瘤。
平滑肌肉瘤的最低病理诊断标准更难确定，在这种情况下，鉴别诊断不仅包括存在不同组织学特征和独特生长方式的良性平滑肌瘤，也包括非典型的平滑肌肿瘤（所谓的恶性潜能未定的平滑肌瘤[STUMPS]）。WHO诊断标准[3]的应用使得这些在过去经常被误诊为“高分化”或“低级别”平滑肌肉瘤的组织学变异的平滑肌瘤得以区分。在一项来自挪威的以人群为基础的子宫肉瘤研究中[7]，例肿瘤最初被诊断为平滑肌肉瘤，在审查时确诊的只有例(73%)，97例(27%)在审查时被排除在外,根据WHO诊断标准被重新分类为平滑肌瘤或平滑肌瘤变性。
2.3免疫组织化学和分子生物学
平滑肌肉瘤通常表达平滑肌标记物，如结蛋白，钙调结合蛋白,平滑肌肌动蛋白和组蛋白去乙酰化酶8（HDAC8）。然而,上皮样和黏液性平滑肌肉瘤可能对这些标记显示较小程度的免疫反应[3]。此外，平滑肌肉瘤常常阳性表达CD10（主要考虑为子宫内膜间质分化的标记物）和上皮标记物包括角蛋白和EMA（后者在上皮变异体中表达更高）[3]。传统的平滑肌肉瘤表达雌激素受体、孕激素受体，并有30%-40%表达雄激素受体。而部分子宫平滑肌肉瘤已被报道为c-KIT表达阳性，而无c-KIT变异体[3]。
与良性平滑肌肿瘤相比，Ki67在子宫平滑肌肉瘤中的表达水平较高。P16被证明在子宫平滑肌肉瘤中过表达，而且可能是区分良性和恶性子宫平滑肌肿瘤之间的一个有用的辅助免疫标记[8]。
绝大多数的子宫平滑肌肉瘤是散发的。携带延胡索酸水合酶突变基因的人群患子宫平滑肌肉瘤和子宫平滑肌瘤的风险增加[9]。子宫平滑肌肉瘤的发展机理尚不清楚。总而言之，子宫平滑肌肉瘤是一种基因不稳定的肿瘤，其包括复杂的染色体结构变异和受到高度干扰的基因调控，最终在末期引起多基因缺陷的累积。
2.4预后
根据WHO标准[3]诊断的平滑肌肉瘤，即便是局限于子宫内其预后也是不好的[7,10]。复发率为53%-71%[11,12]。约40%的患者第一次复发发生在肺部，而发生在盆腔的仅占13%[13]。在一项研究中发现五年生存率为15%至25%不等，平均生存期仅10个月[14]。在挪威的研究中，例局限于子宫的平滑肌肉瘤，I期患者五年生存率为51%，II期生存率为25%（根据年FIGO分期法）。所有扩散至骨盆外的患者5年内均死亡[7]。
在多项研究中关于生存期与患者年龄、临床分期、肿瘤大小、边缘类型（压迫性或浸润性）、坏死与否、核分裂率、核多形性程度和血管侵犯的关系目前尚不一致[3]。然而，有研究[15]发现肿瘤大小是一项主要的预后参数：8个肿瘤直径小于5cm的患者有5人生存，而直径大于5cm的患者全部死亡。在例子宫平滑肌肉瘤中[2]其余与预后相关的只有肿瘤的分化程度和分期。来自挪威的研究中[7]，例局限于子宫的平滑肌肉瘤患者，肿瘤大小和核分裂指数为重要的预后相关因素，并以此将病人分为三个预后有显著差异的风险组。
包括p53，p16，Ki67，Bcl-2在内的辅助参数已用于平滑肌肉瘤的预后评估[10]，目前还不清楚他们是否独立起作用。然而最近的一项研究发现根据肿瘤大小、核分裂指数、Ki67、Bcl-2阳性表达情况可以将平滑肌肉瘤分为两个生存率不同的组：肿瘤直径大于等于10cm、核分裂像大于等于20MF/10PF、Ki67表达率大于等于10%、Bcl-2阴性的患者预后比肿瘤体积较小、核分裂像小于等于20MF/10PF、Ki67表达率小大于等于10%、Bcl-2阳性或阴性的患者差。
2.5治疗
平滑肌肉瘤的治疗方法包括全子宫切除及子宫外肿瘤细胞减灭术。卵巢的切除和淋巴切除仍然存在争议，因为这些器官很少发生转移，其病变常与腹腔疾病相关[2]。早期绝经前患者可保留卵巢[2]。两组平滑肌肉瘤行淋巴结清扫的患者中淋巴结转移率分别为6.6%和11%[2,16]。在第一组中淋巴结发生转移的患者五年生存率为26%，而淋巴结未转移的患者五年生存率为64.2%(P0.)[16]。辅助治疗对生存率的影响尚不明确。放射治疗对于控制局部复发可能有用，而阿霉素或多烯紫杉醇/吉西他滨化疗通常被用于晚期或复发性疾病，其有效率为27%-36%[17]。有些肿瘤可能对激素治疗有效[18]。靶向治疗如曲贝替定已被用于治疗晚期或转移性平滑肌肉瘤,且疾病控制较为显著[19]。
3.非典型的平滑肌肿瘤（恶性潜能未定的平滑肌肿瘤）(STUMP)
子宫平滑肌瘤表现出一些令人担忧的组织学特征（如坏死，和异型性或核分裂像），但是并不符合所有平滑肌肉瘤的诊断标准，这类平滑肌瘤被划分为非典型的平滑肌肿瘤（STUMP）[3]。然而当可能诊断为特殊类型平滑肌肿瘤时需非常谨慎[3]。大多数非典型平滑肌肿瘤预后良好，这类患者只需随访。
4.子宫内膜间质肿瘤
子宫内膜间质肿瘤只占子宫肿瘤的不足1%[1]，却是间充质子宫肿瘤中第二常见类型。他们是主要的或唯一的壁内肿瘤，通过肿瘤边缘类型可以分为良性和恶性两类：界限清楚的肿瘤为良性间质结节，而那些存在肌层浸润或淋巴管肌层渗透的为肉瘤[3]。依据有无增殖型子宫内膜间质，最新的WHO将子宫内膜肉瘤分为：（1）低级别子宫内膜间质肉瘤（2）高级别子宫内膜间质肉瘤（3）未分化子宫内膜间质肉瘤[3]。
4.1低级别子宫内膜间质肉瘤
低级别子宫内膜间质肉瘤常发生在40岁至55岁之间，超过50%的患者发生于绝经前[19]。有些发生在因多囊卵巢而使用雌激素或他莫昔芬治疗后的妇女，患者常出现异常子宫出血、盆腔疼痛、痛经，但多达25%的患者是无症状的[15]。研究发现约三分之一患者出现盆腔外转移，最常见累及卵巢[19,20]。
显微镜下，子宫内膜间质肉瘤由高分化子宫内膜间质细胞组成，其表现出轻度核异型以及典型的肌层淋巴管间隙的侵犯(图2)。肿瘤细胞坏死很少见。
CD10强阳性的肿瘤细胞通常平滑肌肌动蛋白阳性，而肌间线蛋白较少（30%），h-钙结合蛋白和HDAC8阴性。雌激素受体（仅α型)、孕激素受体、雄激素受体及WT-1通常是阳性的。在低度恶性子宫内膜间质肉瘤中细胞核β-连环蛋白表达高达40%。最常见的染色体异常为7号和17号染色体易位，即t（7；17）（p15；q21），该变异导致导致JAZF1与SUZ12之间的融合(以前称为JJAZ1)[21]。该融合可以通过荧光原位杂交或逆转录PCR来检测。
低度恶性子宫内膜间质肉瘤是一种预后良好的惰性肿瘤[19]。肿瘤行为特点是远期复发，即便是I期患者也会发生，因此需长期随访。约三分之一的患者出现复发，通常发生在骨盆和腹部，其次在肺部和阴道[19]。肿瘤分期是影响预后的最重要因素。手术分期高于I期是一个不良预后的独立预测因子。I期和II期五年生存率为90%，III期及IV期为50%[22]。
低度恶性子宫内膜间质肉瘤的治疗主要是手术切除子宫及双附件，肿瘤通常对激素敏感,且已有研究证明患者保留卵巢使复发风险增高（达%）[23]。淋巴切除似乎并没有在这些肿瘤的治疗中发挥作用。患者也可能接受辅助放疗或促孕剂、芳香化酶抑制剂等激素治疗。不鼓励使用激素替代治疗。
4.2高级别子宫内膜间质肉瘤
这些罕见肿瘤的特性介于低级别子宫内膜间质肉瘤和未分化肉瘤之间[24]，病人的年龄介于28-67岁(平均50岁),通常出现异常阴道出血,子宫增大,或盆腔包块[25]。
肿瘤可能表现为宫腔息肉或子宫壁肿块，其范围最大至9cm（平均7.5cm），在诊断时常有子宫外扩散，切面呈广泛坏死和出血。显微镜下，它们主要由高级别的圆形细胞组成，该细胞有时与低级别梭形细胞中最常见的纤维黏液样细胞有关[25]。有核分裂像活跃，大于10个/10HPF，坏死较为常见，很少发现低度恶性子宫内膜间质肉瘤区域。高级别子宫内膜间质肉瘤中CD10、雌激素受体和孕激素受体阴性，但细胞周期蛋白D1广泛强阳性（70%的细胞核），通常c-Kit阳性，DOG1阴性。高级别子宫内膜间质肉瘤常存在YWHAE-FAM22基因融合，从而形成t（10；17）（q22；p13）。
此类肿瘤预后介于低级别子宫内膜间质肉瘤和未分化肉瘤之间[25]。与低级别子宫内膜间质肉瘤相比，该类患者复发时间更早、频率更高（通常1年），且更容易死亡。因其对低度恶性子宫内膜间质肉瘤常规治疗无效,晚期或复发性肿瘤应联合放化疗积极治疗[25]。
4.3未分化子宫内膜间质肉瘤
该类肿瘤罕见。患者常为绝经后妇女，出现绝经后出血或继发于子宫外扩散的症状或体征[26]。大约有60%的患者存在高级别子宫内膜间质肉瘤(III/IV期)。未分化子宫内膜间质肉瘤的诊断有赖于肿瘤表现出子宫肌层的浸润,严重核异型性、高度核分裂像和/或肿瘤细胞坏死，以及缺乏平滑肌细胞或子宫内膜基质细胞分化[3]。该肿瘤的病理学表现更像癌肉瘤的间质细胞而不是典型的子宫内膜间质肿瘤。通常CD10阳性，雌激素受体和孕激素受体弱阳性或阴性。未分化的子宫内膜间质肉瘤侵袭性高，预后差（生存期小于2年）[26]。患者应该接受子宫及双附件切除并辅助放疗和/或化疗。
5.腺肉瘤
苗勒氏管腺肉瘤是一种低度恶性混合瘤，其表现为良性腺上皮与低级别肉瘤（通常为内膜间质型）的混合体。约占所有子宫肉瘤的5%-10%。该肿瘤通常发生于绝经后妇女（平均年龄58岁），但是也会发生于青少年和年轻的成年人（30%）[27]。大部分腺肉瘤来自子宫内膜,包括子宫下段,但很少发展至宫颈内膜（5%-10%）及子宫外[28]。
腺肉瘤是最大直径约5-6cm（范围从1至20cm）的息肉样肿瘤，其在宫腔内生长并延伸。含肉瘤过度生长的腺肉瘤体积更大，切面呈鱼肉状，可见出血和坏死，比普通腺肉瘤更易侵犯子宫肌层。
显微镜下基质通常集中于腺体周围形成腺周套袖（图3）。高分化的肿瘤中可能只含有轻度核异型性，基质中很少或不存在核分裂像。然而腺周套袖的存在有助于其与良性的更罕见的腺纤维瘤相鉴别[28]。在10%-15%的病例中可发现其他间充质成分，通常是横纹肌肉瘤。阴道或盆腔5年复发率大约25%-30%,，几乎完全与子宫肌层的浸润和肉瘤的过度生长有关[27,28]。子宫肌层的浸润约占15%，但深肌层浸润只占5%[27,28]。过度生长的肉瘤，通常高度恶性并且没有腺体成分，因此被定义为纯肉瘤，约占肿瘤的25%，据报道占子宫腺肉瘤的8%-54%[27,28]。
细胞生长标记物（Ki-67和P53）在含肉瘤过度生长的腺肉瘤中的表达要高于典型的腺肉瘤，而细胞分化标记物（CD10和PR）在两种肿瘤中的表达则相反[28]。除非有子宫肌层的浸润或肉瘤过度生长，腺肉瘤的预后比癌肉瘤要好的多，但是仍有25%的腺肉瘤患者死于此病[27]。复发通常发生在间叶细胞。远处转移发生在5%的病例中,并且几乎都是由纯肉瘤(70%)引起的。可选择的治疗方法为全子宫+双附件切除。
6.癌肉瘤
癌肉瘤，也被称为“恶性苗勒管混合瘤”，是一种双相肿瘤，由独特的、独立但混合的、表现为恶性的上皮和间质成分组成（图4）。患者的平均年龄在60岁，范围从40岁到90岁[29]。癌肉瘤与其他子宫内膜癌一样表现为阴道出血。另一个典型的表现为息肉样肿物穿出宫颈外。
上皮组成部分约三分之二由浆液性或高度恶性的癌组成，三分之一为子宫内膜癌[29]。在最近的一项研究中，癌成分的10％是FIGOG1级，10％是G2级，80％是G3级[29]。癌肉瘤的同源成分通常为未分化的梭形细胞肉瘤；许多相似的纤维肉瘤或多形性肉瘤。最常见的不同成分是恶性软骨或骨骼肌,构成类似多形性横纹肌肉瘤或胚胎性横纹肌肉瘤[1]。
癌肉瘤是高侵袭性肿瘤，其侵袭性远高于子宫内膜癌。五年生存率30%左右，其中I期（局限于子宫）约为50%[1,6,30,31]。相反，其他高度恶性的子宫内膜癌I期的五年生存率近80%或更高[32,33]。这就需要一些副反应较重的治疗方案,包括异环磷酰胺、顺铂以及整个盆腔照射。
癌肉瘤患者无论处于哪一期别，手术治疗是最重要的预后指标。最近的研究发现不同的组织构成是I期患者预后不良的因素[29]。其他因素包括癌组织和肉瘤组织的组织学分级、肉瘤的分化比例、子宫肌层浸润深度和脉管浸润[1,6,30,31]。
6.1癌肉瘤的治疗
由于肿瘤扩散模式类似与高度恶性的子宫内膜癌，早期癌肉瘤的手术治疗包括子宫切除、双附件切除及盆腔淋巴切除。有些人也提倡大网膜切除。肿瘤细胞完全清除应是手术目的，因为其与延长生存期有关。
联合化疗比单纯的全身照射的复发率更小[34]。但是，癌肉瘤的患者，更趋于年纪大且有合并症。理想的治疗药物仍需研究。目前，一项在晚期或复发癌肉瘤患者中比较异环磷酰胺/紫杉醇和卡铂/紫杉醇组合疗效的研究（GOG）值得期待。放疗仅能控制盆腔疾病[35]。
6.2癌肉瘤的随访
癌肉瘤的随访取决于复发风险。由于癌肉瘤常发生肺转移，且病变早期无症状但可切除，我们一定要记住并尽力排除肺转移情况。低度恶性的肉瘤患者每4-6月随访一次，共3-5年，然后每年随访一次。高度恶性患者每3-4月随访一次，随访2-3年，然后每年2次，随访2-3年，然后每年一次。
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