NBT如何使更多的癌症患者获得更精准

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玉壶

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癌症每年夺去数百万人的生命，是人类健康最大的威胁之一。癌症具有细胞分化和增殖异常、浸润性和转移性等生物学特征。传统的抗癌方法如手术切除、化疗、放疗等，均不能彻底治愈癌症。年的两位诺贝尔生理学或医学奖得主，JamesAllison与TasukuHonjo在上世纪末、本世纪初建立了另一种癌症治疗方式—免疫治疗即通过刺激患者自身的免疫系统攻击肿瘤细胞。

程序性死亡配体（PD-L1）是一种表达于细胞表面的蛋白，又称B7-H1蛋白，是由CD基因编辑表达。它可以与效应T细胞上的PD-1及B7.1结合，传导免疫抑制信号，抑制免疫效应T细胞的活性。PD-L1在许多类型的细胞中表达，而PD-L1在肿瘤细胞表面的表达则成为了肿瘤逃脱免疫细胞追杀造成肿瘤生长的关键因素。目前，PD-L1免疫组织化学（Immunohistochemistry，IHC）指标已经作为许多癌症的伴随式诊断。肿瘤突变负荷（TumorMutationBurden，TMB），指的是肿瘤组织每兆碱基中突变的总数，是一种新发现的可量化的临床指标，有望用来预测肿瘤对肿瘤免疫治疗的反应。抗PD1和抗PD-L1检查点抑制剂（checkpointinhibitor）可能有助于激活高TMB癌症患者的免疫系统，抗击癌细胞。目前在免疫疗法领域被证明有效的癌种包括黑色素瘤、前列腺癌、肺癌、头颈癌、经典型霍奇金淋巴瘤、宫颈癌等。

对肿瘤进行基因组分析已经成为临床上的常规操作。越来越多的证据表明，制定个性化治疗方案的效果更好。多个团队的独立实验已经证明，通过二代测序（next-generationsequencing，NGS）获得个人治疗方案的病人与普通癌症病人相比，其无进展生存率从5.3%提高到了43%，其客观缓解率从5.3%提高到了16.21%，其三年总生存率提高了两倍。

虽然PD-1抗体显示出了良好的抗癌效果，但是，截至目前，只有20%-40%的肿瘤病人对免疫治疗有反应。所以，寻找更多免疫治疗的生物标志物是非常有必要的。另外，虽然基因测序可以精准检测癌症患者的基因组信息，从而获得癌症靶向治疗方案，但却没有可靠的临床数据来确保靶向药物治疗的有效性、安全性。

年9月30日，来自Tempus公司实验室的KevinP.White等人在NatureBiotechnology上发表文章“Integratedgenomicprofilingexpandsclinicaloptionsforpatientswithcancer”，进一步推动了免疫治疗的进展。将基因组测序、计算算法和用于向医生传达患者临床资料和分子诊断结果的软件结合起来称为TempusxTplatform（平台）。在这里，研究人员利用TempusxTplatform，对随机抽选的份不同肿瘤类型的病人肿瘤样品和正常样品（xTtumor–normal）进行分析，包括xTtumor–normalDNA-seq，肿瘤样本RNA-seq和免疫生物标志物分析。研究发现：根据DNA-seq,29.6%的病人能获得最精确的治疗。根据RNA-seq，43.4%的病人将获得最精确的治疗。将生物标志物检测结果和临床数据相结合，76.8%的病人能匹配到至少一种相关的临床试验。

研究人员首先确定xTanalysiscohort（份样本队列），即从于年或年在Tempus公司测序过的并且有完整临床数据的癌症病人中按要求随机选择份样本。所有病人根据肿瘤类型分为10组，大脑、乳腺、结肠直肠、肺、卵巢、子宫内膜、胰腺、前列腺癌、罕见恶性肿瘤和来历不明肿瘤。每组50个病人，男女性比例大致相同。

然后，研究人员对xTanalysiscohort进行突变图谱检测并和纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSKCC）已报道的癌症数据库进行比较，结果发现：两数据库中常见肿瘤驱动基因的突变率相似。这个结果说明：xTanalysiscohort的突变图谱在肿瘤中具有代表性。研究人员还对每个肿瘤样本做了RNA-seq，并且发现：与传统的癌症分类法相比，RNA-seq能找出并纠正错误判断的癌症类型。研究人员接下来还研究了xTcohort的免疫基因组学，包括检测DNA错配修复（mismatchrepair，MMR）功能缺陷，PD-L1IHC，微卫星不稳定性(microsatelliteinstability，MSI)，TMB以及预测新的抗原。结果发现：TMB-high的肿瘤样本包括了所有的MSI-high的样本。TMB-high的肿瘤样本的免疫浸润和免疫活性更高，对应的炎症因子的mRNA表达水平也更高。提高的免疫浸润和免疫活水平又导致更多的免疫检查点分子的表达，如PD-L1(CD)。而那些TMB-high和免疫活性高但又查不到PD-L1阳性的样本等则需要寻找更多的新的生物标志物。

那么，接下来就是将这些分子诊断数据和临床数据进行结合以找到最佳的治疗方案和临床试验。研究人员在确定分子诊断方法对临床治疗的帮助之前，首先根据实际治疗的反应性和耐药性将临床证据强度分为四个等级，分别为tierIlevelA(IA),tierIlevelB(IB),tierIIlevelC(IIC)和tierIIlevelD(IID)。然后用计算机根据每一种分子诊断数据预测潜在的治疗方案，再将预测的治疗方案和临床实际记录的治疗方案进行比较，依据匹配度划分临床证据强度的四个等级。结果发现：通过DNA-seq,29.6%的病人能获得临床证据强度IA或IB等级的治疗方案。通过DNA-seq、RNA-seq和免疫基因组学，43.4%的病人获得临床证据强度IA或IB等级的治疗方案。不分临床证据强度的话，76.8%的病人能根据至少一个生物标志物获得精准治疗，剩下不表达生物标志的病人中，19%的病人从相关类似疾病的临床数据中也能获得适合自己的治疗方案。

大部分的商业肿瘤分析只检测肿瘤（tumor-only）样本，研究人员在xTanalysiscohort中随机抽取了50个样本，将从tumor-only样本获得的数据和来自TempusxTplatform的数据进行分析比较，结果发现：和tumor-only样本检测相比，成对的tumor–normal检测不仅可以消除假阳性体细胞突变，还可以获得更准确的治疗。

本文从三个方面阐述了TempusxTplatform的优势，一、传统的商业测序只检测病人tumor-only样本的基因组信息，xTtumor–normal测序发现其中27.7%的体细胞突变是假阳性。将生殖系突变误认为体细胞突变会给病人的治疗带来很大的负面影响。二、免疫治疗RNA-seq数据分析能筛选出传统的或新的生物标志物以确定能获得免疫治疗的病人。这些治疗方案具有组织不确定性，也就是说在胃癌中对某一生物标志物免疫治疗有效果，如果在其他癌症中分析出相同的生物标志物，就可以用相同的免疫疗法。三、利用分子检测和结构化临床数据，能为96.2%的患者提供至少一种临床试验选择。

总之，这些实验结果表明，通过结合大量的分子诊断数据和临床数据，大部分癌症患者能获得最适合的个人治疗方案和临床试验。而且，xTtumor–normal样品分析比tumor-only分析更好。

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