子宫内膜癌保生育诊治进展
子宫内膜癌为女性最常见恶性肿瘤之一，是欧美发达国家发病率居首位的妇科恶性肿瘤。随着我国生活水平的提高，子宫内膜癌发病率呈逐年上升的趋势。虽然大多数患者在绝经后发病，但仍有25%的患者发病在绝经前，在40岁之前被诊断为子宫内膜癌的患者占2.5%～14.4%[1-5]。这些年轻的子宫内膜癌患者通常合并有不育、肥胖、排卵障碍、多囊卵巢综合征的病史，发病与长期无拮抗的雌激素影响有关[2,3,6]。这些患者因为诊断早、分化好，往往预后较好[7-9]。子宫内膜重度不典型增生被认为是子宫内膜癌的癌前病变，常有局灶癌变或与子宫内膜癌相伴。有研究发现，43%的子宫内膜重度不典型增生合并子宫内膜癌，而20%～52%的子宫内膜重度不典型增生最终会进展为子宫内膜癌[10]。子宫内膜重度不典型增生和子宫内膜癌的标准治疗为开腹探查，切除子宫和双侧附件，高危者同时切除腹膜后淋巴结。但是，随着现代女性生殖年龄的后延，许多年轻子宫内膜癌患者尚未生育，希望保留生育功能。大剂量孕激素可以使发生病变的子宫内膜逆转，为保守治疗早期子宫内膜癌提供了基础。
为早期子宫内膜癌实施保守治疗的适应证
年美国国立综合癌症网络(NCCN)诊治指南提出了子宫内膜癌患者保留生育功能治疗的适应证，强调医患之间应就保守治疗进行充分沟通，患者应充分知晓面临药物副反应和治疗无效的双重风险。因此，应严格掌握适应证，目前保守治疗者必须符合下列条件[11-15]。早期子宫内膜癌保守治疗前的评估
保守治疗前宫内病变及宫外病变的评估
为了保证严格遵守适应证，治疗前的评估非常重要。高年资有经验的妇科肿瘤病理学家对于子宫内膜病变程度、组织学类型和分化的准确判断是治疗的基础。
经阴道超声检查有利于评价宫内病变的范围，有无肌层受累及除外宫外病变;但在明确有无肌层受累和宫颈受累时，磁共振成像(MRI)的敏感性更高[16-17];而对于腹膜后淋巴结的状态，无论是CT、MRI还是正电子发射体层摄影(PET)/CT，敏感性都有限。另外，很多研究者认为，与老年患者相比，年轻子宫内膜癌患者同时合并有卵巢恶性肿瘤的概率明显升高[7-8]。因此有人提出，对于要求保守治疗的子宫内膜癌患者，应常规行腹腔镜检查，可观察盆、腹腔脏器腹膜，获得腹腔冲洗液送检，检查卵巢(必要时活检)，甚至常规行腹膜后淋巴结取样或切除，以明确除外宫外病变的存在[18-19]。但业界对此并未达成共识，毕竟腹腔镜操作是有创性检查，而早期子宫内膜癌累及淋巴结、扩散至宫外的可能性很小。
保守治疗前常规评估
检查以下项目：身高、体重、体质指数(BMI)、血常规、尿常规、肝功能、肾功能、血脂、血清糖类抗原(CA)水平、胸片、心电图、凝血功能、盆腔MRI等。
保守治疗早期子宫内膜癌常用疗法及作用机制
口服孕激素
目前临床上最常用且开展研究最多的是口服孕激素，尤其是甲羟孕酮和甲地孕酮[9]。
一般患者可以口服甲羟孕酮mg每日1次，或者甲地孕酮mg每日2～3次。同时对于肥胖患者需要严格控制体重、积极减轻体重。同时合并其他代谢疾病(如糖尿病、高血脂)者，则须积极治疗控制血糖、血脂水平。治疗期间监测肝功能，每3个月评估子宫内膜情况，可在宫腔镜下行子宫内膜活检或是进行诊断性清宫。根据病理情况决定下一步治疗。
孕激素通过抑制雌激素的作用达到抑制内膜生长、使内膜病变发生萎缩，主要体现在：①调节雌激素受体;②抑制18-β雌二醇激活酶;③加快作用较强的雌二醇向较弱的雌酮的转换[20-21]。
孕激素对子宫内膜的抗肿瘤作用还体现在使子宫内膜向分泌期转化、抑制内膜细胞有丝分裂、上调PTEN蛋白、下调AKT磷酸化等方面[22,23]。有研究表明，70%左右的子宫内膜癌在孕激素治疗后会改变形态，而孕激素对子宫内膜癌细胞的作用在治疗开始后的10周就已经非常明显[24]。
促性腺激素释放激素激动剂(GnRHa)联合左炔诺孕酮宫内缓释系统(LNG-IUS)
米尼戈(MinigL)[31]在年未正式发表的一篇文章中介绍了GnRHa联合LNG-IUS的治疗经验，20例子宫内膜重度不典型增生和14例子宫内膜癌患者入组，宫内置入LNG-IUS1年，前6个月每月注射GnRHa0.mg。结果显示，分别有95%的子宫内膜重度不典型增生和57%的子宫内膜癌患者获得了完全缓解(CR)，但治疗中有5例病情进展，治疗后有6例复发，平均复发时间为36个月，最终9例获得了11次自然妊娠。作者认为，LNG-IUS为不能接受孕激素治疗的患者提供了不错选择，尤其是对于体质指数很高的肥胖患者、高血脂患者及高凝状态有血栓风险患者。目前尚无LNG-IUS与传统口服大剂量孕激素对比研究结果，可能还须大样本前瞻对照研究提供更多循证证据。至于单用GnRHa治疗早期子宫内膜癌或重度不典型增生鲜有成功报告，很难形成结论。
保守治疗早期子宫内膜癌的疗效
孕激素的疗效
医院牵头国家“十一五”课题进行了子宫内膜癌保留生育功能的保守治疗临床研究。结果表明，年轻子宫内膜癌患者接受大剂量孕激素治疗的CR率为90%。
有文献报告，大剂量孕激素治疗子宫内膜癌的病理学完全缓解(pCR)率为42%~%，重度不典型增生的CR率更高，约为75%~%[13,23-27]。在兰德尔(Randall)和库尔曼(Kurman)的研究中，有94%(16/17)的子宫内膜重度不典型增生和75%(9/12)的子宫内膜癌患者对孕激素治疗有良好反应[12]，内膜萎缩，病变消失。但大部分报告为小样本的临床观察，入选患者标准和治疗方法千差万别。最近的一篇综述分析了总共例孕激素保守治疗的子宫内膜癌患者，一半以上的患者采用口服甲羟孕酮～mg/d进行治疗，平均治疗时间为6个月，结果发现，初次治疗后76%的患者获得了CR，平均反应时间为12周;但有34%的患者在治疗结束后出现了复发，平均复发时间为20个月;复发的患者大部分手术切除了子宫，但仍有30%的患者接受了再次激素保守治疗，再次保守治疗的患者中有80%的病变再次获得了缓解。
GnRHa联合LNG-IUS或来曲唑进行保守治疗的疗效
由于大剂量口服孕激素治疗可以产生肝脏功能损伤、血栓栓塞性疾病等严重全身性不良反应，近年来，有采用含孕激素的宫内节育器进行治疗早期内膜癌的尝试。与口服大剂量孕激素比较，含孕激素的宫内节育器具有药物直接作用于肿瘤而全身不良反应小的优点，而且因为没有漏服、误服现象，患者顺应性高。但目前的数据还相当有限，结果也不尽相同：蒙茨(Montz)等人的研究发现[30]，12例ⅠA期的子宫内膜癌患者置入含有孕激素的宫内节育器12个月后，内膜转阴率为75%;而在达尔(Dhar)等人的一项研究[29]中，4例孕激素受体(PR)阳性的ⅠA期高分化子宫内膜癌患者在置入LNG-IUS6个月后，仅有1例(25%)患者的子宫内膜出现缓解。因此其确切疗效以及适应证还需要进一步的研究予以证实。
医院单中心应用GnRHa联合LNG-IUS或来曲唑对20例子宫内膜癌患者进行保守治疗，CR率为92%。
早期子宫内膜癌保留生育功能治疗的复发情况
虽然子宫内膜癌保守治疗有很高的临床缓解率，仍有很大一部分患者再次复发，而复发患者中约60%～70%选择再次接受保守治疗，且再次接受保守治疗的患者中仍会有80%以上的临床缓解率。年英国学者就子宫内膜癌保守治疗复发情况进行了相关研究，分析了34项临床研究，共例(早期内膜癌例及子宫内膜非典型增生例)患者，6项研究随访时间超过5年，结果显示，早期子宫内膜癌保留生育功能治疗的无瘤生存率为76.2%，复发率为40.6%，生育率28%;子宫内膜非典型增生的无瘤生存率、复发率及生育率分别为85.6%、26%和36.3%;在随访中，20例被诊断为卵巢癌包括原发卵巢癌及转移至卵巢的恶性肿瘤，10例进展为比Ⅰ期更高的早期子宫内膜癌，2例患者死于肿瘤。
在医院近年经大剂量孕激素进行保守治疗的年轻子宫内膜癌患者中，随诊中发现复发10例，5例经过再次保守治疗成功，目前尚无1例患者死亡;1例患者出现深静脉血栓、肺栓塞而停止保守治疗;1例患者出现卵巢恶性肿瘤而停止孕激素治疗。
富伊瓦拉(Fujiwara)报告了59例ⅠA～ⅡA期年轻子宫内膜癌患者保守治疗后的复发情况，均接受甲羟孕酮～mg/d治疗16～24周，其中52%复发，最终44%患者切除子宫，术后病理示38%患者期别较术前高，8%患者肿瘤细胞的分化级别较术前高。
子宫内膜样癌仅占上皮性卵巢癌的16%～24%，而沃尔什(Walsh)对例手术治疗的45岁以下Ⅰ型子宫内膜癌的统计结果显示，89例行双附件切除术，其中96%的卵巢恶性肿瘤为子宫内膜样癌或腺鳞癌。
早期子宫内膜癌经保守治疗缓解后的生育情况
医院近年保守治疗的年轻子宫内膜癌患者大剂量孕激素治疗后有34例患者要求生育，其中16例患者有22次妊娠。子宫内膜癌及重度不典型增生患者多无排卵，在治疗前多半合并有肥胖、多囊卵巢综合征等生殖内分泌疾病，因此，即使在孕激素保守治疗后内膜逆转，自然妊娠率仍有限。
文献报告的孕激素保守治疗后获得内膜pCR后的妊娠率差异很大，高妊娠率多发生在应用辅助生殖技术之后。在亚马扎瓦(Yamazawa)的研究[26]中，8例患者中4例成功妊娠，妊娠率50%，4例妊娠全部借助辅助生殖技术，其中3例是通过体外授精-胚胎移植(IVF-ET)，1例是通过丈夫精液人工授精(AIH)。伊莱泽(Elizur)[34]对8例孕激素治疗成功的内膜癌患者进行了31个IVF周期，平均卵泡募集数为9.4个，授精率为58.6%;6例妊娠，妊娠率75%;4例获得了6个活产儿，生育率50%。
对于因丈夫精液异常而无法自然妊娠者，可以通过单精子细胞浆内注射(ICSI)获得妊娠[35,36]。
诊治年轻子宫内膜癌患者须警惕遗传性家族性肿瘤
9%～12%的年轻子宫内膜癌与遗传性非息肉性结直肠癌(HNPCC)综合征[林奇(Lynch)综合征(LS)]相关，又称LS相关子宫内膜癌。LS的年轻女性患者，除了有早发(50岁)结直肠癌的高风险(80%)，其一生中子宫内膜癌发生风险达40%～60%，发生卵巢癌的风险约为12%。近年来，人们越来越多认识到子宫内膜癌与LS之间的密切联系，开始对内膜癌标本开展DNA错配修复(MMR)基因检测的研究。米尔兹(Mills)对例原发性子宫内膜癌进行MMR基因编码蛋白MLH1、MSH2、MSH6、PMS2检测，并对存在MLH1/PMS2缺失者进行了DNA甲基化分析，结果提示，贝塞斯达(Bethesda)指南等漏诊了很大一部分MMR蛋白缺失相关的子宫内膜癌及一些潜在的LS患者。因此，年轻子宫内膜癌患者应行基因检测等充分排查LS的可能，患有LS的年轻子宫内膜癌应行手术治疗，但LS对行保守治疗的年轻子宫内膜癌或重度不典型增生的临床病程的影响尚不可知。
此外，Walsh对例行子宫切除术的45岁以下Ⅰ型子宫内膜癌的统计显示，50%的患者一级和(或)二级亲属有肿瘤家族史，25%的患者同时合并卵巢恶性病变，但未发现子宫内膜癌是否合并卵巢恶性肿瘤与肿瘤性家族史有关。
小结
保留生育功能的治疗为罹患子宫内膜癌却尚未生育的年轻女性提供了既治疗肿瘤又有生育希望的治疗选择，是目前和未来治疗肿瘤人性化、个体化的体现。但应严格掌握适应证，并使患者充分知情可能治疗无效以及治疗缓解和生育后仍有复发的可能。治疗前的谨慎评估以确保保守治疗仅用于早期的、高分化的Ⅰ型子宫内膜癌非常重要。
目前对子宫内膜癌的保守治疗多选用口服大剂量孕激素甲羟孕酮或甲地孕酮的治疗方案，每3个月诊刮评估治疗效果。LNG-IUS联合GnRHa为保守治疗子宫内膜癌带来了新的选择，但其效果尚需更多证据。PR和PTEN等分子标志物的监测可能有利于预测激素保守治疗的效果。治疗后应密切随诊、积极助孕，必要时应采取IVF-ET、ICSI等现代辅助生殖技术提高妊娠率，缩短治疗缓解至妊娠的时间。完成生育后是否切除子宫仍有争议。但在治疗期间、治疗缓解后以及完成生育后都应强调严密随诊的重要性。
附：部分参考文献来源：《中国医学论坛报》年12月3日B4-B5
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