迎来曙光盘点一下胰腺癌靶向KRASB

一、胰腺癌的化疗

靶向治疗近年来在很多癌症里面都取得了非常不错的成绩，特别是肺癌，卵巢癌。乳腺癌等领域里面，但在胰腺癌却没有什么让人满意靶向疗法。晚期胰腺癌的一线治疗一直以化疗为主打的吉西它滨+紫杉醇或者FOLFIRINOX（氟尿嘧啶，亚叶酸钙，伊立替康和奥沙利铂方案）。临床数据显示的中位（PFS）分别为5.5个月6.4个月。OS是8.5个月和11.1个月。二线维持治疗也没有更好的方案。所以找到一个靶向治疗方案尤为重要。

图1胰腺癌常见的基因突变表

二、老药新用

曲美替尼是一个早年开发的药品，以往临床试验中对KRAS靶点癌症有部分疗效，但效果并不理想。曲美替尼并不直接针对KRAS靶点，而是靶向它的下游靶点MEK。最近的一项NSCLC非小细胞肺癌KRAS突变临床取得的成绩也许对胰腺癌的治疗有一定借鉴作用，试验分为G12C突变组和G12C野生组。采用多西他赛75mg/m2IV每三周一次+曲美替尼1mg/dPO+（G-CSF）细胞刺激因子方案。在57名经过治疗的患者中（突变组N=19野生组N=35）试验结果总的客观缓解率ORR为33%突变组26%野生组37%，中位OS为10.9个月，G12C突变组中位OS为8.8个月，G12C野生型组为12.2个月，这个试验在非小细胞肺癌KRAS基因突变患者取得的成功或许可以让我们对胰腺癌KRAS基因突变的治疗提供一些思路。

三、胰腺癌KRAS和BRCA基因突变的研究进展

KRAS是胰腺癌最早出现变异基因之一密码子61或12、13、突变出现的频率较高。KRAS在很多癌症里面都有出现，卵巢癌，肺癌、间皮瘤、结直肠癌、包括胰腺癌的突变频率也非常高。

KRAS基因突变有非常多的不一样的亚型，而且突变的频率在各癌症之间也有差异，比如非小细胞肺癌里面G12C占比48%结直肠癌占比10%胰腺癌却很底只有1-2%.单我们发现结直肠癌和胰腺癌里面G12D却非常高，分别位44%和47%非小细胞肺癌肺癌里面却只有17%。另外一个突变G12R在胰腺癌里面占比也高达17%而在结直肠癌占比2%和非小细胞肺癌占比1%里面却很低。另外我们在临床研究当中观察到，在在携带KRAS突变的患者中经常会与其它的基因突变同时出现。比如ATM、STK11、KEAP1和RBM1在非小细胞肺癌发现较多，APC、PIK3CA在结直肠癌发现较多，由于癌细胞进展有着多个基因突变相互的协同作用，这也就造成KRAS突变靶向药物和治疗难以突破的原因之一。这几个癌肿KRAS基因突变不同的亚型分布或许是靶向药物的研发参考依据。

图2胰腺癌KRAS基因突变频率

如果我们找到对付KRAS基因的靶向药治疗是否是一个治疗胰腺癌不错的研究方向呢？但现实却给我们泼了一盆冷水。以往在KRAS基因突变的靶点药物上面、全球的药企和科研人员投入了很大的财力、物力、人员都没有研发出一个效果好的靶向药物出来，这是一个非常难开发靶向药物的靶点。

不过这一局面近年来终于被打破，最近的几个针对KRAS基因突变临床研究的公布让我们对胰腺癌的治疗有了期待！在去年的三大肿瘤会议上出现一个针对KRAS基因突变一匹黑马。安进公司的AMG在非小细胞肺癌KRAS基因G12C突变的治疗上给出了非常耀眼的临床数据，（哎！怎么又是肺癌？科研人员难道把胰腺癌给忘了吗？）。在13名NSCLC患者中，使用mgdAMG试验结果客观缓解率ORR达到了54%，疾病控制率DCR达到%。而在结直肠癌患者的疾病控制率DCR达到79%这个惊人的效果是KRAS突变靶向药从来没有过的，遗憾的是AMG目前还没有胰腺癌KRAS基因突变的临床试验，但是这个靶点药物在NSCLC临床取得的成功让我们看到这个药物有可能在胰腺癌展开临床试验的希望。胰腺癌KRAS基因G12C突变在非小细胞肺癌肺癌里面只有2%比例，不是很高。不过胰腺癌患者也不要失望，陆续展开的几个KRSA突变的临床试验可能会为胰腺癌患者带来曙光！

图3AMG在10名亚组KRAS突变NSCLC患者的临床结果

中国公司百济神州在年的ACCR会议上公布了其BGB-在KRAS突变患者的临床试验成绩，试验在子宫内膜（DCR%)肠癌（DCR60%)肺癌（DCR50%），效果喜人！这个新药是针对RAF靶点的，它和其他针对KRAS靶点的研发思路不太一样，并不直接针对KRAS基因的G12C位点，而是通过阻断KRAS的“左右手”EGFR和RAF基因产生作用。我们终于可以看到有中国的药企靶向KRAS基因突变的临床研究取得这么好的效果，打破了欧美药企独霸天下的局面。

图4百济神州BGB-抑制剂临床试验图表

除了这两个临床研究我们还新近看到另外两个研究也发布了试验数据。在今年的美国癌症研究协会AACR会议上一个新的疗法公布了临床研究的数据。该疗法使用了一种新的（VS-靶向MEKH和RAF靶点药物）+（defactinib靶向FAK靶点药物）两种靶向药物的联合疗法。几种癌症包括：低级别浆液性卵巢癌、小细胞肺癌、结直肠癌纳入到这项临床试验中，结果显示：总体卵巢癌的客观缓解率50%、有KRAS的客观缓解率为67%，这比以往化疗方案或者曲美替尼靶向治疗和司美的靶向治疗方案效果高出了很多。

还有一个名为MRTX新药的临床试验目前正在展开。不久将公布临床数据。我们也期待针对胰腺癌KRAS基因突变的临床试验尽快的出现。

胰腺癌的靶向治疗难以研发的一个主要原因是胰腺癌一种高度异质性疾病，癌细胞通过持续累加基因突变最终形成癌变。胰腺癌突变基因主要集中在几个重要的抑癌基因上面，分别是：SMAD4和CDKN2A，KRAS、TP53、但是近年来另一个在妇科肿瘤里面比较多见的突变基因BRCA也在胰腺癌里面有携带。携带BRCA1或BRCA2胚系基因突变在妇科肿瘤里面比如卵巢癌，乳腺癌，子宫癌，宫颈癌比较常见。这个突变的靶向药物有比较著名的PARP抑制剂奥拉帕利和尼拉帕尼，在治疗卵巢癌上面两个明星PARP抑制剂都取得了非常好的成绩。而在胰腺癌里面大约有4-7%的病人会发生BRCA基因突变。那么是否PARP抑制剂奥拉帕利也可以用于胰腺癌的BRCA基因突变上面呢？让我们来看看下面的几个临床结果

新英格兰杂志和年6月2日ASCO会议都报道了一项POLO3期研究结果。研究主要评价在转移性胰腺癌病人中并且检测有BRCA1或BRCA2胚系基因突变的人群中维持治疗的效果。，患者入组前还有一个条件是经过至少4个月的一线含铂方案化疗后且无进展的。分口服安慰剂组或者口服奥拉帕利组按3比2的比列分配，奥拉帕利组92例安慰剂组62例。研究结果给出的数据PFS是7.4个月VS3.8个月。加上化疗的PFS时间的话，无疾病进展生存超过1年。但总生存期没有明显差异（18.9月VS.18.1月），不过这不是最终结果，是因为数据统计需要达到百分之六十九的成熟度才进行。在这个试验里面我们应该注意到总生存期的数据可能受到疾病进展后的治疗患者人群影响，因为安慰剂组有15%人进展后又使用了奥拉帕尼的治疗，所以数据的准确度还有待后期继续观察。在副作用方面PARP抑制剂组高于安慰剂组（40%VS23%），腹痛、关节痛，下降、呕吐，乏力、食欲，贫血是主要的表现，这和PARP抑制剂在卵巢癌治疗出现的情况类似。该研究虽然还没有最终的结果但是在无疾病进展生存期方面已经有了不错的进步，也给胰腺癌BRCA基因突变的靶向治疗看到了希望！

KRAS基因没有突变的胰腺癌患者比率不高，在这些患者中，使用其它成熟的靶向药物治疗方案也可以有比较好的疗效。比如，一项２期KRAS野生型患者临床试验结果表明，吉西他滨+尼妥珠单抗VS吉西他滨单药对比，总生存期由5.6个月提升到11.6个月。这个在中国展开的临床试验近期将会公布详细的数据。在胰腺癌KRAS基因野生型患者中我们发现，除了EGFR基因突变还可以找到其它有突变频率不高的靶点，比如ALK扩增，BRAF，NTRK和NRG1融合。虽然这些靶点频率很低但是我们可以找到已经上市且取得不错疗效的针对这些靶点的靶向药物。从这些治疗方案中我们看到、治疗前通过基因检测对胰腺癌患者治疗方案的选择有非常大的帮助，虽然有些突变的比列并不高，但是我们不应该放弃能够找到合适治疗方案的机会。

结语

胰腺癌治疗面临的挑战依然严峻。加快研制步伐战也是现在胰腺癌患者的迫切需求。、预计未来几年新疗法的重大突破将会到来，我们期待这些新疗法可以把胰腺癌患者从死亡边缘拉回来。

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