子宫内膜异位症临床诊治在争议和实践中砥

3月17日下午，“年辉凌内异症专家论坛”在广州举行，南方医院王沂峰教授、医院施如霞教授、医院徐冰教授、医院郭红燕教授、复医院李昕教授、医院陈淑琴教授、中山大医院杨冬梓教授、上海第一妇婴保健院翁雷教授等百余位妇产科与生殖科专家学者齐聚一堂就子宫内膜异位症（内异症）的诊治和长期管理、子宫内膜异位症合并不孕的诊治以及内异症引起的相关癌症等问题展开分享与探讨。

王沂峰教授

关于子宫内膜异位症

子宫内膜异位症（内异症）是指子宫内膜组织（腺体和间质）在子宫腔被覆内膜及子宫以外的部位出现、生长、浸润，反复出血，继而引发疼痛、不孕及结节或包块等，是生育年龄妇女的多发病、常见病，其病理类型主要分为：腹膜型内异症或腹膜内异症、卵巢型内异症或卵巢子宫内膜异位囊肿、深部浸润型内异症（DIE）和其他部位等。其病变广泛、形态多样、具侵袭性、性激素依赖性和复发性等特点，其年复发率约5%～20%，5年累计复发率可高达40%。

医院陈淑琴教授认为临床分期（大部分学者认为重度内异症患者复发风险较高）、年龄（大部分文献提示年龄和生育状况是内异症复发的保护性因素）、病变部位、囊肿数量、侧别和大小、手术方式、辅助治疗、妊娠、促排卵治疗均为子宫内膜异位症相关复发因素，其可能的复发机制为：（1）内异症复发与雌激素关系密切。（2）异位内膜在局部可自身生成雌激素并与ER结合，激活靶细胞内调节基因表达，而促进异位病灶生长。（3）雌激素受体多态性可能是其复发的相关因素之一。（4）ERPvull的高表达可能与内异症的复发相关。因此，众多专家都认为子宫内膜异位症应被看作一种慢性疾病，需要制定终身管理计划，以最大化药物治疗为目标，避免重复的外科手术；而内异症长期治疗方案主要包括短效口服避孕药、左炔诺孕酮宫内缓释系统、地诺孕素、GnRH-a（add-back）+序贯治疗，这在国内外各指南均有相关推荐说明。会上，来自医院施如霞教授、医院徐冰教授、医院郭红燕教授都对子宫内膜异位症的长期管理和治疗分享了自己的看法和观点。

陈淑琴教授

子宫内膜异位症的长期管理新观念

基于子宫内膜异位症的不可治愈性，病情复杂性以及在人群中的高度异质性，以及目前临床多局限于手术切除，缺少有效的治疗选择，更要面临高复发等问题的综合考虑，徐冰教授提出了关于“子宫内膜异位症：基于Life-stage长期管理与阶段治疗”的新观念。对子宫内膜异位症患者按不同年龄不同人生阶段分为初潮、结婚、有生育需求、已生育和闭经等阶段，根据各阶段的不同要求和特性实施不同侧重点的疾病控制与治疗，以预防疾病进展，对年龄较小、未婚、已婚有生育要求的患者应侧重生育保护并且要预防复发，对于已生育有生育要求的患者应侧重优先生育，对于闭经患者应侧重防止恶变。如卵巢巧克力囊肿三阶段（stage）：（1）stage1：卵巢保护手术+预防复发。（2）stage2：卵巢保护手术+优先生育。（3）stage3：卵巢切除手术+预防恶变。

徐冰教授

此外，徐冰教授多年来积极投身于子宫内膜异位症患者的公共教育中，了解子宫内膜异位症长期管理和阶段治疗可能会对患者心理和社会交往方面产生影响，同时女性有或更多的复杂的需求，需要长期的支持。因此，徐冰教授认为临床诊疗的同时也应注重NICE指南中关于内异症患者管理的内容，对于可疑或确诊为内异症的女性，建立临床管理网络，包括社区服务（全科医生、实习护士、学校护士和性健康服务）、妇科服务和子宫内膜异位症专家服务（子宫内膜异位症中心）。社区、妇科和子宫内膜异位症专家服务应对可疑或确诊子宫内膜异位症的女性，提供协调的护理，及时采取措施以促进子宫内膜异位症的诊断和治疗，同时组建多学科疼痛管理队伍，改善患者的生活质量，延缓疾病进展和防止复发。徐教授还建议临床子宫内膜异位症医师应提高腹腔镜手术技巧，以降低手术因素对内异症复发的风险。

作为子宫内膜异位症的一种特殊型，子宫腺肌症可以和“外在”即“巧克力囊肿”或主要是盆腔子宫内膜异位症同时存在，医院施如霞教授表示，对于该疾病临床也应给予重视，应根据患者的年龄、生育要求、症状严重程度、病变范围、既往治疗史、个人意愿实施个体化及规范化治疗，并要做好手术随访的长期管理，查看患者术后症状缓解情况、复查TVS、MRI，观察子宫大小变化等。

施如霞教授

子宫内膜异位症合并不孕的治疗观念变化与认识进展

相关研究发现，不孕妇女中有将近50%妇女患有子宫内膜异位症，而内异症妇女中有30%～50%患有不孕症。内异症导致不孕不育的可能原因：（1）盆腔和解剖因素：盆腔炎性环境；巨噬细胞增殖及吞噬能力的异常；解剖结构的改变：输卵管扭曲或阻塞（内异症黏液栓）；促炎因子和血管生长因子的释放。（2）生殖细胞：卵巢储备下降（AMH、LUFS、LPD）；卵子质量下降（氧化应激：ROS、NO）、精子质量下降（IL-1、IL-6、TNF-α损伤）。（3）子宫因素：在位内膜容受性（PR）。关于子宫内膜异位症合并不孕等相关问题，复医院李昕教授、中山大医院杨冬梓教授结合自己临床经验，仔细查阅相关文献，对比国内外各大指南变化，阐述了子宫内膜异位症合并不孕的治疗观念变化与认识进展。

李昕教授对比国内指南发现，版子宫内膜异位症指南新增了内异症生育指数（EFI）说明和使用，EFI主要用于预测内异症合并不孕腔镜术后的自然妊娠预后，评分越高，妊娠概率越高。预测妊娠结局的前提是男方精液正常，女方卵巢储备功能良好且不合并子宫腺肌症。说明随着医疗技术进步和观念的变化，临床治疗中也更重视生育功能评价。李昕查阅相关文献和指南发现2个争议：（1）抑制排卵药物对内异症不孕患者生育改善有争议。（2）手术对内异症不孕患者生育改善有争议。李昕教授盘点分析国内外各大指南（ASRM、WES、ESHRE、CHINA、CHINA等）对不同类型的内异症相关不孕和特殊情况下的内异症相关不孕的推荐以及文献资料后认为：（1）内异症合并不孕的检查中腹腔镜是首选。（2）对于ASRM分期I～Ⅱ期，手术能增加术后妊娠率。（3）尚无循证医学证据表明，手术对Ⅲ～Ⅳ期内异症患者术后生育的影响，但优于期待治疗。（4）不推荐激素单独或联合手术治疗内异症不孕。（5）辅助生殖技术（ART）有益于内异症不孕的治疗。（6）直径＞3cm卵巢内膜样囊肿，可在ART之前行囊肿手术，缓解疼痛，提高取卵率。（7）直肠阴道隔内异症手术需与患者仔细沟通，因为手术具有风险性，而且手术对生育的获益仍未知，虽然患者在术后自然受孕率为24%。所以需综合考虑患者是否有疼痛或合并其他不孕因素。（8）复发患者应仔细考虑是否应再次手术，诊疗应考虑年龄因素，治疗应个体化；对于EFI低的内异症不孕患者，应积极采用辅助生育技术，并且GnRH-a预处理3～6个月可提高4倍临床妊娠率。

李昕教授

中山大医院杨冬梓教授通过1例病例深入浅出、环环相扣、循序渐进地讲述其关于子宫内膜异位症合并不孕的诊治。关于子宫内膜异位症的诊治，根据相关指南推荐，杨冬梓教授认为患者就诊后应首先检查和评估患者的生育力，再分流进行治疗。评估生育力除了评估女方的生育力还兼具男性的生育功能。杨冬梓教授表示，对有生育要求的内异症合并不孕患者，临床治疗时在生育路上需要解决4个问题：（1）是否要手术？手术前后如何处理？（2）术后期待（自然妊娠）还是医疗干预（药物、促排卵、IUI、IVF/ICSI-ET）？（3）医疗干预：先用OCs/GnRH-a还是直接进入助孕？（4）助孕前使用GnRH-a，用多久？

杨冬梓教授

首先，针对是否要手术，临床收治患者后，应对患者进行确诊、分期和输卵管功能评估，在去除病灶时应在术前进行卵巢储备功能评估（年龄；月经改变：月经周期缩短，经量减少，紊乱；基础激素水平的改变：FSH，LH，E2，抑制素B、苗勒管抑制因子（AMH）；卵巢影像学：AFC，AFC＜5提示卵巢储备功能不良；卵巢体积；有一侧＜3cm3，提示卵巢贮备功能不良）的前提下行卵巢囊肿剥除，同时患者选择生育优先时应将复发型内异症或手术会导致卵巢储备功能下降作为手术的反指征。第二，术后期待（自然妊娠）还是医疗干预（药物、促排卵、IUI、IVF/ICSI-ET）？对子宫内膜异位症合并不孕患者行相关的诊断查体后，对内异症病灶的部位、程度（rASRM）和EFI进行评估，EFI＞4，提示有良好的生育功能；EFI＜4，提示生育能力较差；预测妊娠结局的前提是男方精液正常，女方卵巢储备良好且不合并子宫腺肌症。对于年龄＜35岁I～Ⅱ期患者，行保守性手术后行人工受精或促排卵，如果无效直接IVF-ET；而对于年龄大于35岁Ⅲ～Ⅳ期患者，不孕超过3年，保守性手术后直接IVF-ET治疗。第三，医疗干预：先用OCs/GnRH-a还是直接进入助孕？关于助孕前GnRH-a的使用有不同说法，但关于助孕前GnRH-a的WES共识表明：尚无充分证据证实IUI前使用GnRH-a有效；内异症女性接受IVF/ICSI-ET前使用GnRH-a可提高妊娠率。杨教授考量后也认为，术后评估条件好，没有即时的病灶活动，可尝试自然妊娠的妇女，未能获得GnRH-a用药的益处，GnRH-a的卵巢抑制作用反而令患者用药期间没有妊娠机会，导致术后至妊娠的间隔延长；而对于内异症IVF/ICSI-ET患者，IVF/ICSI-ET前应用GnRH-a可使患者获益。因为内异症IVF前应用GnRH-a可抑制内异症病灶的活动，改善盆腔环境，进而改善卵和胚胎质量，子宫肌腺症等IVF-ET前预处理可改善子宫情况；IVF长方案应用GnRH-a则可减少内源性LH分泌，抑制早发LH峰，改善卵泡发育的同步性，提高临床工作的计划性。但IVF长方案应用GnRH-a也有缺点，如长方案有可能造成对垂体的过度抑制，导致卵巢反应低下，GnRH-a用药量和天数增加，持续使用有可能抑制黄体功能，不利于胚胎的着床和妊娠的继续。第四，助孕前使用GnRH-a，用多久？传统的内异症不孕患者的术后使用GnRH-a的建议，I～Ⅱ期患者保守性术后使用GnRH-a1～2个月，Ⅲ～Ⅳ期患者保守性术后使用GnRH-a3～6个月。杨冬梓教授医院生殖中心年治疗方案结局综合分析考量，GnRH-a在内异症IVF/ICSI-ET中应用须个体化：（1）年轻，卵巢储备良好，内异症程度轻，可以与非内异症患者一样考虑方案选择：卵泡期长方案（超长），黄体期长方案或拮抗剂方案，或者选择抑制作用轻时间短的GnRH-a。（2）年轻，卵巢储备功能好，内异症程度重：大多选择超长方案，选择抑制效果强时间长的GnRH-a。（3）年长、卵巢储备功能欠佳：酌情个体化、非常规方案（微刺激等），卵泡刺激前不一定使用GnRH-a。（4）反复胚胎种植失败：GnRH-a+HRT+FET。

对于GnRH-a的选择，杨冬梓教授和徐冰教授均认为，作为国内唯一的GnRH-a控释制剂，曲普瑞林微囊控释制剂（达必佳）相对于缓释制剂和普通制剂，有3次释放，第3次释放在用药24d，最低有效浓度长达35d以上，药效更持久、恒定，且治疗期间不良反应轻度可耐受，同时总治疗费用更低，更易为患者接受。

郭红燕教授

关于DIE诊断与治疗，内异症与卵巢癌关系

DIE指病灶浸润深度≥5mm，包括位于骶子宫韧带、直肠子宫陷凹、阴道穹窿、阴道直肠隔、直肠或者结肠壁的内异症病灶，也可以侵犯至膀胱壁和输尿管。

目前临床对于肠道DIE处理的争议主要分3种：（1）尽可能彻底手术，除恶务尽。（2）可以适度保守，考虑创伤和生活质量。（3）不痛可以不分离粘连，不积极切除病灶。郭红燕教授结合自身临床经验认为，各类肠道子宫内膜异位症病灶切除可遵循以下流程：对于浆膜面或浅肌层受累，可局部表面切除；单处病灶并且≤2cm的深肌层或黏膜受累可使用盘状切除和使用单吻合器；对于多点病灶并且合并＞2cm而≤4cm，双吻合器可行则行盘状切除和使用双吻合器，如果双吻合器不可行则行节段切除。鉴于子宫内膜异位症术后5年累计的高复发率与手术的彻底性密切相关，郭红燕教授在临床抉择中更倾向于考虑患者的年龄、生育情况以及家族史等综合情况后作出决定，对于年龄较大并且完成生育功能的绝经后妇女，一般建议至少行全子宫双附件切除术，尽量建议彻底切除，更大程度地防止复发和恶变。上海第一妇婴保健院翁雷教授也表示，子宫内膜异位症是一种常见的妇科疾病，它使女性容易产生痛经和不孕不育，同时它与卵巢癌的产生也有一定关系，因此应重视子宫内膜异位症的治疗，需要手术干预时应及时手术治疗，以减少卵巢癌的产生。

翁雷教授

会后众多专家学者纷纷表示希望能有更多的机会，聚齐各科专家学者共同探讨分享关于内异症诊断和治疗过程中问题、难点和一些新的治疗理念，在争议和实践中不断砥砺前行，以更好地使内异症患者获益。

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