四两拨千斤孕激素在子宫内膜异位症中的应

子宫内膜异位症是指有活力的、雌激素敏感的子宫内膜样腺体和间质出现在子宫内膜以外部位所致的炎症反应，简称内异症。该疾病多见于育龄期女性，发病率6%~10%，年龄12~80岁不等。疼痛是子宫内膜异位症的主要症状，可表现为痛经、性交痛或盆腔疼痛。

子宫内膜异位症的病因是多方面的，主要学说有经血逆流：经期经血逆流至腹腔导致活性内膜组织移位至腹膜、卵巢等盆腔组织，多功能体腔上皮化生或经血行、淋巴管转移学说。最近的机制研究显示环氧化酶及芳香化酶活性增加导致慢性炎症反应、巨噬细胞和炎症因子增多。免疫功能异常导致回流的内膜组织清除障碍，促进活性内膜细胞的粘附及侵袭。

孕酮是类似孕激素的合成药物，50年的临床实践表明，口服孕激素用于治疗子宫内膜异位症是有效的。据报道，90%的患者应用孕酮后疼痛减轻或消失。但我们面临的问题是停药后复发。无论何种治疗方案，都是长期、反复用药。在治疗过程中，临床医生不仅仅要评估有效性，还要评估药物耐受性和治疗成本。因此一线药物应该可以长期使用且副作用最小。

最近，土耳其伊斯坦布尔大学的Altay教授等对孕激素在子宫内膜异位症方面的应用进行总结，结果提示孕激素用于治疗内异症的疗效是肯定的，其一线用药为口服避孕药及孕激素，关于用药周期、剂量及联合用药的有效性问题尚待进一步探讨，文章最近发表在WomensHealth上。

孕酮制剂包括口服药物、注射药剂、皮下埋植剂和宫内节育器。非甾体抗炎药可用于控制内异症引起的疼痛，治疗失败者可予以激素抑制疗法，主要治疗原则是引起闭经。一线治疗为口服避孕药及口服孕激素其次为促性腺激素释放激素类似物。达那唑也已证明可有效控制疼痛，含左炔诺孕酮的宫内节育器（曼月乐）可用于内异症引起的痛经，芳香化酶抑制剂如来曲唑、阿那曲唑也一样有效。

孕酮

孕激素是一种类固醇激素，主要来源于卵巢、肾上腺及胎盘。在月经周期中，雌激素促进子宫内膜增殖，排卵后黄体分泌孕激素使内膜进入分泌期，直至胚胎着床或月经来潮。孕酮是合成的类似孕激素作用的药物，因成分不同，对下丘脑-垂体轴及代谢的影响各不相同。

孕酮缓解内异症疼痛的具体机制尚未明确，因为内异症引起疼痛的原因尚未明确，以下为可能的原因：

1.异位组织处的活性内膜组织脱落出血；

2.生长因子过度表达，病变处炎症因子刺激；

3.病变浸润盆腔神经导致疼痛刺激。

孕酮可促进异位内膜组织萎缩、促进排卵、抑制血管生长并有抗炎作用。孕酮的作用是促进子宫内膜呈分泌期改变，但是不同衍生物所需剂量不同，通过使促性腺激素释放激素（GnRH）释放频率减少但增加其释放幅度，导致卵泡刺激激素（FSH）和黄体生成素（LH）的分泌减少。

因此，持续用药会导致卵巢排卵功能障碍，血清类固醇激素减少。长期的低雌激素状态和高孕激素导致内膜呈分泌期改变，由于雌二醇较低，常发生突破出血。

总结如下：

1.抑制排卵；2.影响内膜形态（蜕膜化、萎缩及影响激素受体）；3.局部免疫调节（抑制IL-8、增加一氧化氮、减少TNFα诱导的NFχ-β）；4.对血管生成的影响（抑制转录因子bFGF、抑制血管内皮生长因子和CYR61）；5.孕激素受体表达及孕酮抵抗；6.直接影响神经纤维。

药物列举如下

醋酸炔诺酮（炔诺酮）

经PDA批准用于治疗子宫内膜异位症（2.5mg/d）。随机对照试验表明此药可以有效缓解内异症引起的盆腔痛，可控制异常子宫出血、利于钙代谢、不影响脂质代谢。目前有研究用于治疗直肠阴道内异症。

醋酸甲羟孕酮

醋酸甲羟孕酮（MPA）是一种c-21-孕酮衍生物。与安慰剂和GnRA激动剂（那法瑞林）的对照研究发现此药可以缓解疼痛，提高生活质量，疗效与GnRA激动剂相近，用量为（15~50mg/d），长期使用可致突破性出血。

醋酸环丙孕酮

醋酸环丙孕酮（CPA）具有抗雄激素作用，少许孕激素活性（10–12.5mg/d），与口服避孕药相比，6个月的随访研究表明二者疗效相近，均可减轻疼痛提高性生活满意度。其抑郁、性欲减退、潮热、阴道干燥等副作用限制了此药的推广应用。

地诺孕素

地诺孕素（DNG）耐受性好，具有抗雄激素及弱抗促性腺活性，半衰期短但活性高。地诺孕素一般与白蛋白偶联，2mg/d的口服用量不会导致累积。有报道对内异症患者使用此药，剂量为2~4mg/d，连续用药3~24个月。副作用少，主要是用药前3个月出现不规则阴道出血，约占80%，但随着用药时间延长逐渐减少，总体而言，安全有效，停药后止痛效果维持6月之久。疗效与GnRA激动剂相当。

注射制剂

二羟甲基丙酸（DMPA）可有效缓解内异症症状，肌注用量mg，皮下注射剂量为mg，连续使用3个月。与口服避孕药及促性腺激素释放激素激动剂相比，疗效无异但后者易发生骨质疏松，前者易并发不规则阴道出血，主要影响是停药后排卵功能恢复时间延迟，因此主要用于年龄较大的无生育要求的女性。

皮下埋植剂

Implanon每条棒含有68mg药物，作用时间可持续3年，使用1年的疼痛缓解效果与DMPA相当，此制剂安全有效且可以避孕。

宫内节育器

曼月乐是主要代表，每天释放0.02mg左炔诺孕酮，可持续使用5年。可缓解盆腔疼痛，促进异位病灶萎缩。与GnRH-a疗效相近，对于深部内异症一样有效，避免重复用药且副作用小，但价格昂贵，主要副作用为最初几个月的不规则阴道出血，约70%的患者于6月内闭经。

治疗效果

回顾性观察性研究显示，对于孕激素使用量为5~20mg/d者，疼痛缓解率为60%~94%。出现不规则阴道出血时可加大孕激素用量、补服雌激素或停孕激素5-7天。

前瞻性随机对照研究

Vercellini等人研究了0.02mg炔雌醇联合0.15mg去氧孕烯与3.6mg诺雷德的治疗效果，1年后二者均有明显缓解疼痛的效果但无统计学差异。

深部内异症

建议手术切除病灶，一项针对CPA的研究显示，使用6个月后深部内异症所致的疼痛缓解，曼月乐一样有缓解作用。

不孕

内异症患者治疗后妊娠率为5%~90%，与分期相关。使用利奈孕酮5~10mg/d使得60%的患者症状缓解，妊娠率为5%。但40%患者治疗无效且出现复发。地屈孕酮可缓解疼痛及不规则出血，且不抑制排卵，可用于有生育要求者。

本研究使用地屈孕酮剂量为10~60mg/d，维持3~9个月。遵嘱用药可建立规律的月经周期，减少月经量并缓解痛经症状。但尚无随机对照临床试验证明孕激素治疗可以改善妊娠率。

副作用

干扰脂质和碳水化合物的代谢及影响凝血系统功能，多见于C-19衍生物；情绪波动及抑郁，多见于C-17衍生物。由于用药剂量及规格不同，个体反应各不相同，左炔诺孕酮易导致点滴状出血、突破性出血及腹胀、体重增加、头痛等不适，发生率约30%；利奈孕酮主要副作用为潮热、痤疮和出汗，发生率约59%；甲羟孕酮（MPA）主要为点滴状出血、腹胀、体重增加，发生率约67%；地诺孕素易导致痤疮、潮热、头痛、乳房胀痛、性欲减退和疲劳，发生率10-38%。体总增加及不规则出血问题是患者自行停药的主要原因。

复发

子宫内膜异位症是慢性病，药物治疗无法根治，长期用药可缓解症状但药物作用一般不超过6-12月。目前关于停药后的复发研究较少，总的复发率为50%，多于停药1年内即复发。关于药物治疗后的手术时机问题，研究较少，临床上多于术后辅助药物治疗减少复发，一项针对腹腔镜下卵巢巧囊切除术后的随访研究发现，术后口服避孕药复发率为8.2%，未用药者为29%。

综上所述，孕激素用于治疗内异症的疗效是肯定的，尽管药物类型包括口服药物、注射药物及宫内节育器系统等，各类型制剂在缓解疼痛方面疗效相当，无绝对优势者，其一线用药为口服避孕药及孕激素。关于用药周期、剂量及联合用药的有效性问题尚待进一步探讨。