宫颈腺癌与HPV及宫颈腺癌的筛查
宫颈腺癌的诊治专题讨论
宫颈腺癌与HPV
董丽，乔友林…………………………………………………………………………
宫颈腺癌的筛查程易凡，谢幸…………………………………………………………………………
宫颈腺癌的临床特征及早期诊断廖光东，郄明蓉
宫颈腺性肿瘤性病变病理学进展沈丹华
宫颈腺癌的治疗进展万挺，刘继红
宫颈腺癌与子宫内膜样腺癌李慧，程静新
文章编号:－()08－－02
宫颈腺癌与HPV
董丽，乔友林
(国家癌症中心中国医学科学院
北医院，北京)中图分类号:Ｒ.33文献标志码:B
宫颈癌是威胁全球女性健康常见的恶性肿瘤。根据我国国家癌症中心公布的最新数据估计，年我国宫颈癌新发病例约10万例，死亡病例约3万例。如果不采取有效措施，预计到年，我国宫颈癌新发病例将增至18.7万例
［1］。腺癌是除鳞癌外浸润性宫颈癌的主要病理类型，虽然以细胞学为基础的宫颈癌筛查广泛应用使一些发达国家宫颈鳞癌的发病率明显下降，但全球范围内宫颈腺癌的发病率近二十年来却呈年轻化且逐年上升的趋势。持续感染高危型人乳头瘤病毒(humanpapillomavirus，HPV)已经被公认为宫颈癌的必要病因，年世界卫生组织也已经将HPV检测方法推荐作为宫颈癌的筛查方法。但从HPV分布特征、协同危险因素以及HPV亚型在筛查和预防的意义等不同方面，宫颈腺癌均有着区别于宫颈鳞癌的重要特征。本文将针对这些特征的最新研究进展加以阐述。
1HPV的结构和生物学特性
HPV属乳多空病毒科A组，是一组嗜上皮组织的双链无包膜环状DNA核衣壳病毒，根据核苷酸序列进行分型，现已鉴定出的HPV有两百多种亚型，主要分为皮肤型和生殖道黏膜型，不同型别HPV致病能力有很大差异。HPV感染可以自然消退，也可以持续感染甚至引起组织不典型增生和癌变。世界卫生组织下属国际癌症研究机构根据HPV引起的增生性病变能否进展至癌将其分为高危型和低危型，其中HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68、73
和82、15种HPV与皮肤及黏膜的恶性肿瘤高度相关，包括宫颈癌，属于高危型;而HPV6、11、40、42、43、44、54、61、70、72、81和CP等主要与生殖器乳头状瘤或尖锐湿疣等良性病变有关，属于低危型［2］。HPV基因组按照功能共分为3个功能区:早期基因(E区)，包括6个不同的开放阅读框架(OＲF)，E1、E2、E4～E7，主要控制病毒的复制和转化功能;晚期基因(L区)，L1和L2，主要编码病毒的衣壳蛋白;长控区，又称上游调控区或非编码区，包括复制起始区和复制转录控制元件。其中E6、E7是癌基因，分别与抑癌基因P53、pＲb结合并导致其失活，这是高危型HPV感染与宫颈癌发生的重要分子机制。L1、L2编码病毒的结构蛋白形成病毒外壳，L2蛋白在病毒感染靶细胞的过程中及其感染后的生命周期中都发挥着重要的作用。
2HPV在宫颈腺癌的分布特征
尽管大量研究已经证实HPV在宫颈腺癌中具有重要的病因学作用，但HPV在宫颈腺癌中的分布范围仍较为宽泛，检出率为60%～%。HPV型别分布规律不同研究结果并不完全一致，这可能与宫颈癌的组织类型、受检者地域、年龄以及检测方法都有一定的关系。一项基于全球例宫颈腺癌病例肿瘤组织标本的HPV基因分型检测研究结果显示，不同组织类型宫颈腺癌HPV检出率不同，其中黏液型腺癌中HPV阳性率最高，为71.8%;其他宫颈腺癌类型HPV阳性率则相对较小，如宫内膜样腺癌中HPV阳性率最高为27.3%，浆液腺癌为25%，透明细胞癌为20%，不确定的腺癌为13.9%，微小偏离型腺癌为8.3%［3］。同宫颈癌分布规律相似，不同地域宫颈腺癌HPV检出率不同，从巴拉圭的86%到阿尔及利亚和印度的%［4］。最近发表的一项基于中国例宫颈腺癌的数据显示，HPV检出率为75%［5］。同时感染多重型别HPV的分布规律不同报道结论相似，在HPV阳性的宫颈腺癌中均以单纯感染一种HPV型别为主，比例可高达92%［3］。在宫颈腺癌中分布最多的3种HPV型别为HPV16、18、45，3种合并占HPV阳性的94%。其中HPV16最常见，在HPV阳性中占1/2，HPV18占1/3，HPV45占10%［3］。宫颈腺癌和宫颈鳞癌中HPV型别不同，尽管HPV16、18均为常见的两种型别，但HPV18在宫颈腺癌中的比例(39%)要远高于宫颈鳞癌(18%)。在年轻女性中HPV的阳性率较高，HPV阳性的腺癌患者通常较阴性患者平均年轻约6岁［5］，HPV16在50岁以上年龄组患者中检出率稍高于50岁以下年龄组患者。相反，HPV18更容易在年轻患者中而不是年老患者中检出［4］。
3不同HPV型别宫颈腺癌的风险
宫颈细胞感染HPV可使宫颈腺癌发生风险显著增加，且不同型别增加的风险程度不同。一项来自3个大陆(北非、南美和东南亚)的8个病例对照研究荟萃分析显示，HPV18阳性发生宫颈腺癌的风险最高，调整后OＲ高达;HPV16次之，OＲ高达;HPV45的风险为34，此外HPV59、33、35、51和58阳性者宫颈腺癌的风险也很高。多重感染并不增加宫颈腺癌的发生风险。此外，以前瞻角度人群随访研究的结果也证实了上述结论，Dahlstrm等对瑞典一项纳入例女性细胞学筛查的人群队列平均随访时间6.7年显示，与HPV18阴性相比，首次筛查HPV18阳性者未来患宫颈腺癌原位癌的风险会增加25倍，浸润型宫颈腺癌的风险也增加27倍;与此相似，首次筛查HPV16检测阳性女性患宫颈腺癌原位癌的风险增加10倍，浸润型宫颈腺癌的风险增加15倍。两次连续HPV16、18阳性者患宫颈腺癌的风险更高。这也从不同级别的研究证据证实了HPV16、18与宫颈腺癌的病因学关系。
4HPV之外宫颈腺癌的协同危险因素
持续性感染一种或几种高危型HPV是宫颈癌包括腺癌的必要病因，但并不是所有HPV阳性者均会进展为有临床意义的病变损伤，进展为浸润性宫颈癌通常需要10～20年，而这部分比例更少。且另有研究显示3%～5%浸润性宫颈癌并不因高危型HPV持续作用所导致，因此宫颈腺癌的发生中尚有HPV之外的危险因素单独或联合HPV共同作用。如教育程度低、性生活开始年龄早、性伙伴数量多、其他性传播疾病史、终生怀孕次数多、激素类避孕药使用、年龄长和血清中单纯疱疹病毒-2(HSV-2)阳性者宫颈腺癌的患病风险明显增加。考虑到宫颈腺癌癌前病变的组织学特点区别于宫颈鳞癌的上皮内瘤变，促进HPV感染的宫颈细胞进展为宫颈腺癌的协同因素可能不同于宫颈鳞癌。有研究显示吸烟和离异可增加宫颈鳞癌的发生，但与宫颈腺癌的相关性不强或呈负相关;肥胖可能为腺癌的危险因素，但与宫颈鳞癌无关;吸烟的强度和时间以及宫颈涂片筛查史与宫颈腺癌的关联并不明显。
5HPV在宫颈腺癌筛查和疫苗的意义
单独采用细胞学方法筛查宫颈腺癌效果并不理想，尤其是年轻女性。有研究显示，Pap涂片法仅能检测到38%～50%的宫颈原位腺癌，液基细胞学对提高
宫颈腺癌的筛查效果也不明显，其原因之一可能与宫颈腺癌病变损伤多发生于宫颈管内，细胞学取样时很难获得病变细胞有关。引入高危型HPV检测技术，与
细胞学检测进行联合筛查将有助于识别更多的宫颈原位腺癌，如管理不典型腺细胞妇女时，HPV检测的筛查灵敏度可达到88%，特异度60%以上。同时，接
种预防性HPV疫苗也可有效预防宫颈腺癌的发生。一项在全球范围内纳入例15～25岁女性HPV16、18二价疫苗临床试验荟萃分析表明，与安慰剂组相比，接种疫苗对未感染高危型HPV者宫颈腺癌的保护率可达%(95%CI31.0～.0)，当不限定HPV感染状态时其宫颈腺癌的疫苗保护率为76.9%(95%CI16.0～95.8)。目前，Merck公司研发的九价疫苗在原有覆盖HPV6、11、16、18四种型别基础上增加了HPV31、33、45、52、58，其保护效果有望进一步提高。不过基于模型推测，二价疫苗、四价疫苗和九价疫苗虽均可显著降低宫颈腺癌发生，但增加疫苗覆盖型别对宫颈腺癌降低的幅度影响较小。总之，推行以HPV检测技术和细胞学为基础的联合筛查策略与接种HPV疫苗的一级预防措施，同时提高人群对筛查接受性和疫苗接种覆盖率，将是降低宫颈腺癌疾
病负担的重要途径。
参考文献
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［5］MolijnA，JenkinsD，ChenW，etal．The北京最大的白癜风医院北京治疗白癜风要多少钱
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