MSI检测IHC检测在Lynch综合征子
子宫内膜癌中约有2-3%的患者与遗传性非息肉性结直肠癌综合征（Lynch综合征）相关，故称之为Lynch综合征相关子宫内膜癌。Lynch综合征是一种由碱基错配修复（MMR）基因缺陷引起的常染色体显性遗传病，主要与4种MMR基因的胚系突变有关，包括MLHI、MSH2、MSH6及PM52，具有较高的癌症发生倾向。基因检测是Lynch综合征最准确的诊断方法，但常规的基因检测费时、昂贵，难以在临床进行广泛应用，因此在突变分析前对高危人群采取筛查试验是必要的。针对Lynch综合征相关子宫内膜癌的临床筛查标准尚未有效建立，应用也不广泛。目前筛查方法主要是阿姆斯特丹标准Ⅱ及改良Bethesda指南，但方案仅以相关家族史和年龄为指标，有可能遗漏40%-60%的遗传性子宫内膜癌。
近年来国际妇科肿瘤专家协会（SGO）在阿姆斯特丹标准Ⅱ基础上提出了新的筛查指南，除家族史与年龄外，还将同时或异时患Lynch综合征相关癌作为筛查指标，符合率达71%-93%。然而，该指南尚有缺陷，因家族史是首要指标，对于家族成员少、家族史不明或家族成员在高危年龄之前就因各种原因进行了全子宫双附件切除的病例则难以评估。另外，该标准将＜50岁作为筛查指标之一，虽然Lynch综合征相关子宫内膜癌的发病年龄相对年轻，但仍有约40%的患者＞50岁，尤其是MSH6突变人群易被遗漏。因此近年来有研究采用微卫星不稳定性（MSI）检测、4种MMR蛋白的免疫组织化学（IHC）检测，以及MLH1启动子甲基化序列分析三种方法进行该肿瘤的筛查。
本研究作者选取了一个回顾性分析队列包括共名在年诊断子宫内膜癌已行全子宫切除术的患者和一个前瞻性分析队列包括共名在年8月1日至年8月31日因子宫内膜癌行全子宫切除术的患者。两个队列中每个患者的组织学标本均进行IHC检查检测MMR基因突变蛋白和/或MSI检测，由于MMR蛋白MSH2、MSH6或PMS2中之一的缺失高度提示有Lynch综合征的可能。MLH1蛋白表达缺失则可能是胚母细胞突变或由于CpC岛甲基化导致的MLH1基因静默表达的结果。因此若只有MLH1蛋白表达缺失，需要对该病例进一步行DNA启动子甲基化检测，以排除MLHI启动子甲基化所导致的情况。该研究以IHC检测中MSH2、MSH6或PMS2中之一的缺失，或非启动子甲基化所致的MLH1缺失和/或MSI检测显示高度不稳定性为子宫内膜癌合并Lynch综合征高危患者的确认标准。研究人员将联系这部分患者，并进一步提供遗传学咨询和基因检测。
结果显示：在回顾性队列中，11%（45/）的患者显示Lynch综合征高危型，42%（19/45）的患者进行了遗传学咨询，其中79%（15/19）的患者进行了基因检测，有40%（6/15）的患者检测到有害或可疑有害突变，另有一名患者检测到不明意义的基因变异。在前瞻性队列中，8.7%（18/）的患者显示Lynch综合征高危型，72%（13/18）的患者进行了遗传学咨询，其中77%（10/13）的患者进行了基因检测，有40%（4/10）的患者检测到有害突变，另有一名患者检测到不明意义的MSH6基因变异。在回顾性队列中遗传咨询率低的影响因素主要包括，再次联系的时间间隔、患者年龄、缺乏特异性关联、外出就诊不便、医疗保险不能覆盖费用等。因此作者认为以Lynch综合征相关子宫内膜癌的临床肿瘤筛查为例，相关的筛查方案制定需要充分考虑到肿瘤遗传咨询、基因检测的困难和结果难以解释的情况，以选用最为有效的、成本效益最优的筛查手段。
关键点
●Lynch综合征相关癌症的肿瘤筛查后，进行肿瘤遗传咨询和随诊是非常重要的。
●影响相关肿瘤遗传咨询的困难主要包括年龄、缺乏特异性关联、外出就诊不便、医疗保险不能覆盖费用。
●难以解释的基因突变结果将对患者后续诊治造成困扰。
文献来源：BatteBA,BrueglAS,DanielsMS,etal.ConsequencesofuniversalMSI/IHCinscreeningENDOMETRIALcancerpatientsforlynchsyndrome.GynecolOncol.;(2):-25.
编译：戴毓欣（医院妇产科）
转载请注明：http://www.oohkt.com/wacs/1793.html
