基于RCT评价激素治疗对于晚期复发性子宫
来源：“张师前” 目的：评价激素治疗对于晚期/复发性子宫内膜癌患者姑息治疗及子宫内膜癌患者术后辅助治疗中的意义。材料和方法：基于RCT文献综述、相关研究及专家共识。结果：荟萃分析没有证明激素治疗单药或组合治疗能够延长晚期或复发性子宫内膜癌患者的生存期，激素治疗联合化疗及放疗亦无生存优势，但低剂量孕激素治疗与大剂量相比在OS和PFS获益。子宫内膜癌术后患者孕激素辅助组与无辅助组相比在OS、PFS、全因死亡、癌症与非癌症相关死亡方面均无统计学差异。结论：早期子宫内膜癌患者术后不推荐激素辅助治疗，对于晚期或复发性子宫内膜癌患者的激素治疗需认真商榷。
子宫肿瘤是美国第二大常见肿瘤，分为：子宫内膜癌（Endometrialcancer，EC）和子宫肉瘤。由于生物学和病理学的差异，EC分为Ⅰ型和Ⅱ型，I型与雌激素密切相关，II型相对无关，约70?为临床I期，晚期患者预后差，5年生存率低于23%。EC的“标准”治疗是全面分期手术，根据手术病理分期进行放疗或化疗，术后辅助激素治疗很少应用。众所周知，雌激素促进子宫内膜增生和EC的发生，孕激素是子宫内膜分化诱导剂，是雌激素诱发癌变通路的抑制剂，可降低EC发病风险。辅助孕激素治疗过去曾被提倡，用于延迟EC术后复发，而晚期患者常伴重大合并症，预后差，化疗和/或手术治疗可能无益甚至有害，观察性研究表明孕激素用于晚期/复发性EC的姑息治疗具有生存优势。据此，晚期/复发性EC及EC术后患者辅助孕激素治疗可能有益。现就激素治疗在上述情况下应用的意义进行全面综述。
本综述是基于Cochrane妇科肿瘤组注册（.2发行）的EC患者孕激素治疗的RCT所进行的荟萃分析。MEDLINE和EMBASE数据库截至.5，CENTRAL截止.2，还搜索了临床试验，会议摘要，参考文献以及相关专家。由合作者分别独立提取数据和评估偏倚的风险，比较激素辅助治疗组和对照组生存的风险比（RR）值。
1.激素治疗的适用范围
EC分为I型和II型，I型患者较年轻，发病与雌激素相关，大多源自子宫内膜增生，约占EC65%，肿瘤分化好，ER及PR多为阳性，对激素治疗反应好；II型多为老年患者，约占EC35%，肿瘤分化差，高危病理类型(浆液性乳头状腺癌、透明细胞癌、腺鳞癌等)多属此型，ER及PR阴性，与雌激素暴露无关。临床上激素治疗常涉及以下几种情况：晚期及复发型EC；保留卵巢及生育功能的年轻患者；手术后EC的辅助治疗。
2.EC激素治疗的分类及其它辅助治疗方法
各种激素疗法包括：孕激素：甲羟孕酮（MPA）、甲地孕酮(MA)、17己酸孕酮(17HPC)、17a-二乙基-6-去氢黄体酮、6-甲基-6-去氢黄体酮等，经常使用的方案是MPA~mg/d，和MA40~mg/d；选择性雌激素受体调节剂（SERMs）：他莫昔芬（TMX）、阿佐昔芬；芳香化酶抑制剂（AIS）(包括：阿那曲唑和来曲唑等）；合成类固醇衍生物（达那唑）；GnRHa等，或上述药物联合。其中，最主要的是孕激素治疗。
其它辅助治疗方法：化疗药物治疗（包括：顺铂、阿霉素及紫杉醇等）、放射治疗、支持治疗，以及上述两种或两种以上方法的联合等。
3.激素治疗的临床应用
3.1晚期及复发型EC的激素治疗
EC复发率为7.7-19%，约68-%EC患者3年内复发，70～77%出现相关症状，2/5复发患者为盆腔局部，3/5为远处转移（如腹腔和肺）。I期患者复发多数为孤立的阴道病灶，可通过放疗成功救治，5年生存率接近75%，而晚期患者复发往往预后不良，需要包括化疗和激素在内的全身综合治疗。以孕激素为代表的激素治疗毒性小，备受青睐。
检索确定篇文献，6个完成的RCT（Ayoub,Pandya1,Rendina,Stolyarova1,Thigpen,Urbanski）符合纳入标准，包括名妇女，3项试验中患者为晚期或复发性EC，其他3项包括所有期别，对比不同辅助治疗方法的疗效：单药辅助激素治疗与无辅助激素治疗、不同单药激素治疗、单药激素治疗与双药联合、单药不同剂量、化疗-激素联合与单独化疗、放疗-激素联合对比单独放疗，随访时间24-60个月。研究内容：总生存期（Overallsurvival,OS）、无进展生存期（Progression-freesurvival,PFS）、生活质量评分(QOL)及副作用；副作用主要包括：（1）血液学（白细胞减少、贫血、血小板减少、粒细胞减少、出血）；（2）胃肠道反应（恶心，呕吐厌食，腹泻，肝损，直肠炎）；（3）泌尿生殖系统；（4）皮肤（口腔炎、口腔黏膜炎、脱发、过敏）；（5）神经（外周和中枢）；（6）绝经后症状（潮热）；（7）其它：体重增加、血栓栓塞和中风。
辅助单药孕激素治疗与无辅助治疗：Urbanski试验是波兰多中心RCT，纳入例I~III期的EC，随机分为两组：辅助孕激素治疗组及无辅助组，中位年龄56岁，随访60个月，结果发现：两组患者5年死亡风险没有统计学差异（RR0.08,95%CI0.01-1.28）。单药激素治疗及与TMX联合：Rendina试验是在意大利癌症中心进行，93例III、IV期EC患者随机分为：TMX组20mg，bid或MPA组1g/wim，4月为一周期。若患者治疗1周期后无反应，给予TMX和MPA联合，4月后再检查，结果显示：接受MPA和TMX患者死亡风险没有统计学差异（RR1,95%CI0.77-1.29），首次单药“4月”治疗后无反应的患者给予TMX和MPA联合重复治疗4月，至试验结束所有患者均接受了联合治疗，两组结局相似。TMX被证明能增加孕激素受体含量，理论上可提高孕激素治疗效果，既往TMX联合孕激素治疗的结论多不一致，GOG研究发现MPA联合治疗组反应率为33%（58例：6例完全缓解，13例部分缓解），中位PFS为3月，OS为13月，认为每日TMX和每周MPA联合对于晚期或复发性EC是积极的治疗。另一项GOG研究发现MA联合治疗组反应率为27%（56例：12例完全缓解，3例部分缓解），反应者中53%患者反应时间持续20月以上，认为选择MA联合治疗EC是积极的[8]。但GOG东部肿瘤协作组（E）研究认为MA联合TMX治疗组（42例患者中反应率为19%：1例完全缓解，7例部分缓解），MA治疗组（20例患者中反应率为20%：1例完全缓解，3例部分缓解），认为联合组较单独MA组治疗中没有临床优势。而Pandya1试验是美国多中心RCT，联合组42例，MA组20例，结果显示联合治疗组和MA组5年内死亡风险没有统计学差异（RR1.03,95%CI0.87-1.22）；另有研究认为：TMX联合方案与血栓性事件有关联，此时，芳香化酶抑制剂可用来替代孕激素或TMX。单药低剂量与高剂量激素治疗：研究认为对于复发性EC大剂量的MPA或MA与低剂量相比疗效没有增加，副作用反而明显，包括水肿、体重增加及静脉血栓风险显著增加（GOG），且孕激素治疗疗效有限（GOG，GOG)。Thigpen试验为美国多中心RCT，例晚期或复发性EC和不能耐受手术和/或放疗的患者随机分为MPA低剂量组（mg/d）和大剂量（0mg/d），患者在年龄，体能状态，手术和/或放疗，分期，组织学类型，分化程度没有显著性差异，随访时间48个月，结果发现：经体能状态、孕激素受体、分化程度和年龄调整后，接受大剂量MPA比低剂量组有更高的死亡风险（HR1.31，95%CI1.04-1.66）和更高风险的疾病进展（HR1.35,95%CI1.07-1.71），低剂量与大剂量相比在OS和PFS上获益(HR1.31,95%CI1.04-1.66；HR1.35,95%CI1.07-1.71)，血栓性静脉炎的发生与剂量高低没有相关性（RR1.24,95%CI0.43-3.60）。化疗-激素联合应用与单独化疗：Ayoub试验是加拿大多中心分层RCT，患者共例（43例IV期和复发性EC归为一个亚组），随机分为化疗组（CAF：环磷酰胺，阿霉素，5-氟尿嘧啶）或化疗联合激素治疗组（CAF+MPA和TMX），结果发现：化疗-激素联合治疗组和化疗组相比2年死亡风险无统计学显着差异（RR0.80,95%CI0.48-1.33）。该结论与Hoffman，Lovecchio进行的non-RCTs及Ayoub进行的RCT评价联合化疗及孕激素治疗的结论一致。放疗-激素联合与单独放疗：Stolyarova1试验是俄罗斯单中心RCT，76例因为医学原因或晚期不适合手术的EC患者进入研究，14例III期患者资料完整归于亚组，分为联合组和单独放疗组，大多数患者进行体外照射和交替的腔内HDR近距离放疗，而有些人因为肥胖只接受腔内近距离放疗，随访时间没有报道，结果发现：接受激素联合放疗者与单独放疗组5年死亡风险没有显著差异（RR1.00,95%CI0.40-2.48）。其它激素治疗药物：GnRHa广泛应用于各种良性或恶性妇科肿瘤的治疗，通过受体途径直接作用或通过受体的降调作用，产生卵巢功能的抑制和雌激素水平的下降，GOG试验评估了晚期和复发性EC患者GnRHa的作用，发现其反应率为11%的（42例：2例完全，3例部分），中位DFS为1.9月，中位OS为7.3月；AIS阻断芳香化酶，导致雌激素水平降低，使肿瘤生长受限，一项GOG的II期临床试验评估了AIS在晚期或复发性EC患者中的作用，发现其反应率为9%（23例：2例部分，2例稳定），虽然毒性轻微，但活性很低。
晚期或复发性EC预后不良，现有的RCT没有证明任何形式的激素，剂量以及做为联合治疗的组成可改善晚期或复发性EC患者的生存，各种治疗方案疗效差强，且一线化疗失败后选择是有限的，虽然，孕激素反应率较低（11–25%；GOG，），疗效差（中位DFS和OS分别为3.2月和11.1月GOG），但仍适合于低级别、体积小及生长缓慢、PR阳性等患者，但不适用于G3、浆液性、透明细胞癌及癌肉瘤患者。
3.2EC患者术后激素辅助治疗
7项RCTs、名EC患者（组织学诊断明确，且已行子宫切除术）符合纳入标准，干预措施为辅助孕激素治疗（MPA或HPC），研究内容包括：病例数量、年龄、详细病理结果、FIGO分期、组织学类型、具体干预、孕激素类型、孕激素治疗持续时间及其他信息，对照组为无辅助治疗。3项RCT只有I期患者入组，4项包括晚期患者。Urbanski将肿瘤FIGO分期，组织学分级，肌层浸润深度及其它高危因素在治疗组和对照组平衡分布，2项RCT给出治疗前相关危险因素的试验，如：糖尿病，高血压和肥胖，术后随访12-个月。结果显示：OS：孕激素治疗组与对照组死亡风险无差异（HR=1.09,95%CI0.70-1.72）。PFS：孕激素治疗组较对照组复发的风险无差异（RR=1.34,95%CI0.79-2.27）。5年全因死亡：4项RCT名参与者有无孕激素治疗死亡风险没有差异（RR=1.00,95%CI0.85-1.18）（I^2=7%）。FIGOI期的EC通过手术病理分期将有高危因素的患者归为亚组，并辅助孕激素治疗（或其他辅助治疗），结果表明孕激素治疗对于具有高危因素亚组没有明显益处，将所有EC列入研究可能稀释孕激素的作用，也可能稀释潜在的危害，孕激素可使肿瘤抵抗放疗。死于EC：5年及7年孕激素治疗组与对照组死于内膜癌风险没有差异（RR=1.89,95%CI0.19-18.97）（RR=1.48,95%CI0.82-2.66）。非癌症相关死亡：7年孕激素治疗组与对照组非癌死亡风险没有差异(RR=0.99,95%CI0.47-2.07)。死于心血管疾病：4年及7年孕激素治疗组与对照组死于心血管疾病风险没有统计学差异（RR=1.03,95%CI0.49-2.18）（RR=0.83,95%CI0.31-2.20）。不良事件：MacDonald和DePalo采用孕激素长期治疗，孕激素治疗组和对照组死亡风险相似，Vergote报告论证孕激素治疗没有增加高血压发生的风险（RR=1.12,95%CI0.88-1.42）。
4.结论
晚期或复发性EC预后差，没有理想的治疗方案，应考虑姑息性化疗，但化疗后进展的患者选择有限，在这种情况下，对于具有良好的组织学和分子特点的患者，激素治疗（特别是孕激素有/无TMX）仍然有效，因为治愈是不可能的，毒性成为主要北京专业治疗白癜风的医院北京治疗白癜风多少钱啊
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