围手术期降低子宫内膜异位症复发风险的时间

围手术期:降低子宫内膜异位症复发风险的时间窗口期？

文献来源：Theperioperativeperiod:acriticalyetneglectedtimewindowforreducingtherecurrenceriskofendometriosis?

作者：Sun-WeiGuoandDanC.Martin

出版物：HumanReproduction,Vol.34,No.10,pp.–,

翻译：赵淑华医院妇产科主治医师

摘要

当患者对药物或对症治疗无效时，手术通常是治疗症状性子宫内膜异位症的有效方法，但术后易复发，反复手术会增加卵巢早衰、盆腔粘连和器官损伤的风险。

复发性子宫内膜异位病变可能来自微小残留病变(MRLs)或新生病变。但是，一些证据表明MRLs可能性大。

目前，大多数治疗复发性子宫内膜异位症都集中在术后激素治疗上，通过病灶休眠或萎缩来降低复发风险。

围手术期可能是影响复发的高危因素，已知的许多围手术期因素，通过激活肾上腺素能系统和前列腺素的释放，抑制细胞介导免疫，促进子宫内膜异位症复发。因此，围手术期应用β-受体阻滞剂和/或NF-κB/COX-2抑制剂可提高细胞介导的免疫功能，从而部分甚至完全清除MRLs，降低复发风险。

对围手术期干预措施进行更多的研究，以降低子宫内膜异位症的复发风险。

前言

当患者对药物或对症治疗无效时，手术通常是治疗卵巢子宫内膜异位症的有效方法，因为单独的药物治疗效果不佳或疗效有限。但是，术后复发仍然是一个难题：

a：24–72％的患者出现症状复发或在初次手术后7年内需要二次手术。b：即使二次手术，重复手术率仍为47-55％.c：复发与年龄有关：19-29岁：72％；29-39岁：56％；≥40岁：24％。

反复手术会增加盆腔粘连，卵巢早衰和器官损伤的风险，也会降低未孕患者的妊娠率。

控制或降低子宫内膜异位症复发是一个迫切需要解决的临床问题。

微小残留病变（MRLs）:复发的主要原因?

复发性子宫内膜异位病变可能是由于病灶切除不彻底或治疗不充分、隐藏的深部病变、卵巢内的子宫内膜异位症、粘连后的子宫内膜异位症、技术不娴熟、切除组织的播散、术前评估不充分或术中肉眼无法发现的病变。

新发病变，可能是经血逆流或造血干细胞播散导致，也可能来自新生的腹膜转移灶。

复发模式分析的数据表明，卵巢子宫内膜异位囊肿至少有两个复发阶段。“无记忆期”是指手术后的第一个30个月，随后是复发风险显著升高的时期。这种双向分布表明，新的病灶可能不太可能，因为异位子宫内膜的重新播种，重新植入，重新生长到症状的出现可能需要超过30个月的时间。

子宫内膜异位症的复发病灶可能是由于术中肉眼无法发现或忽略的微小残留病变（MRLs）引起的。

激素治疗似乎不能抑制初次手术后残留的子宫内膜异位病灶。复发的病灶似乎来源于残留病灶。复发的深部子宫内膜异位病变位于原发性手术的盆腔的“同一”区域。文献报道：88.7%的复发病例累及患侧卵巢，提示复发性子宫内膜异位症似乎是由残留病灶引起的。

经验丰富的外科医生将病灶切除更彻底，残留更少的MRLs。

在肠道DIE患者中，术后切缘阳性者的复发风险比切缘阴性者高6倍。对49例结直肠DIE手术治疗的系统回顾报告：接受直肠盘状切除或直肠表明病灶消切术的患者总复发率比接受直肠节段性切除的患者高3倍。这些研究有力地表明，根治性手术可以减少残留病灶，降低复发风险。然而，根治性手术会增加肠道并发症。

子宫切除术后复发的数据也支持这一观点。如果我们接受经血逆流学说作为子宫内膜异位症的主要原因，那么，相对于新发病变，似乎更支持MRLs是复发的主要原因，因为全子宫切除术将完全切断进入腹腔的异位子宫内膜的供应，防止经血逆流引起新生病灶。然而，子宫切除术并不能去除术中残留的MRLs。随着时间的推移，即使在双侧卵巢切除术后，MRLs也会生长，最终导致症状并因此复发。

一项回顾性研究，评估了仅行局部病灶切除或局部病灶切除加子宫切除治疗子宫内膜异位相关疼痛(无论是否行卵巢切除术)后是否需要再次手术。

a：仅接受局部病灶切除术的患者，2年、5年和7年的再手术率分别为20.6%、46.7%和55.4%。19-28岁、29-39岁和≥40岁年龄组的再手术率分别为72%、56%和24%。

b：接受局部病灶切除和保留至少一个卵巢的子宫切除术的患者中，相应的比率分别为4.3%、13.4%和23.0%。

c：接受局部病灶切除和双侧卵巢切除术的妇女中，相应的比率分别为4.0%，8.3%和8.3%。

因此，未切除子宫的局部病灶切除术短期效果良好，但长期再手术率较高。局部病灶切除加保留和不保留卵巢的子宫切除术，再次手术率低。

术后干预措施

1.因为子宫内膜异位症的复发风险较高，目前治疗主要集中在术后激素治疗来降低复发风险。术后药物治疗的目的是抑制卵巢功能，从而抑制雌激素产生，从而导致病灶休眠甚至萎缩。2.子宫内膜异位症管理指南建议“在术后至少18-24个月内使用LNG-IUS或联合激素避孕药，作为子宫内膜异位症相关疼痛的二级预防措施之一，但不适用于非经期盆腔痛或性交痛患者”。缺点：长期使用药物；患者依从性差；增加医疗成本（术后需要药物治疗2年以上的患者）。

导致复发的围手术期因素

围手术期是迄今为止普遍被忽视的可能的干预措施。

与子宫内膜异位病变从发生发展到症状出现、诊断延迟、术后长期管理相比，围手术期较短，手术前后仅几天。

许多围手术期因素可以促进子宫内膜异位症的复发：

a:手术前的心理压力(恐惧、焦虑、痛苦或担忧)会导致体内免疫系统紊乱，从而为MRLs的保护提供了有利的微环境。这种应激也可以激活下丘脑-垂体-肾上腺素(HPA)轴和交感神经系统(SNS)，导致儿茶酚胺的释放和肾上腺素能受体在残留的子宫内膜异位病变中的过度表达，从而促进MRLs的进展。b:手术本身也促进了MRLs的存活和扩散，增加了复发的风险。这些应激反应通过降低自然杀伤细胞和T淋巴细胞的细胞毒性，诱导促炎反应，从而抑制细胞介导的免疫反应，从而保护MRLs，为复发提供有利的微环境。c:输血、组织损伤、麻醉剂、术中低温、术后疼痛等也可能损害细胞免疫，保护MRLs，增加复发风险。d:手术时机，即在卵泡期或黄体期进行的手术，也可能影响复发的风险。2.手术会导致儿茶酚胺（主要是肾上腺素和去甲肾上腺素）和前列腺素的释放，尤其是前列腺素E2（PGE2）。肾上腺素、去甲肾上腺素和PGE2可以促进MRLs的发展。所有这些因素综合起来，导致复发（图1A）3.对未彻底切除病变的子宫内膜异位症小鼠，围手术期使用β-受体阻滞剂或rographolide(一种NF-κB抑制剂,同样能抑制COX-2)，可以显著降低子宫内膜异位症的复发风险。这为子宫内膜异位症患者围手术期应用β-受体阻滞剂（带或不带NF-κB或COX-2抑制剂）提供了可能的干预前景（图1B），这可能比传统的激素治疗的术后干预方法（图1C）提供了显著的优势。4.在普通人群中，使用COX抑制剂或β-受体阻滞剂，可预防各种癌症，包括乳腺癌和结肠癌；此外，对于已经确诊的乳腺癌、上皮性卵巢癌或黑色素瘤的患者，定期使用非选择性β-受体阻滞剂可以显著提高存活率。5.两项临床试验（nct和nct）表明，使用COX抑制剂或β-受体阻滞剂可显著降低肿瘤复发率。

思考

1.手术是目前公认的治疗症状性子宫内膜异位症的有效方法，但手术也可能为MRLs的保护创造有利条件。虽然β-受体阻滞剂和COX-2抑制剂价格低廉且具有良好的安全性，但风险-效益和成本-效益比仍需评估。2.围手术期使用β-受体阻滞剂或NF-κB对降低复发风险是有好处，但许多问题仍然没有得到解答。a：如果手术本身能保护MRLs，那么具体的机制是什么？b：COX-2抑制剂能被NF-κB抑制剂替代吗？c：NF-κB抑制剂在降低复发风险方面更有效吗？d：β-受体阻滞剂或NF-κB/COX-2抑制剂在围手术期应用多长时间？e：除了β-受体阻滞剂或NF-κB/COX-2抑制剂外，其他围手术期的介入治疗方法是否存在组织损伤、炎症、抑制细胞免疫、氧化应激等？f：如果这种围手术期干预能降低子宫内膜异位症MRLs的复发风险，是否能有效地降低再发病变的复发风险？g：鉴于复发的可怕性以及COX-2抑制剂或β-受体阻滞剂的安全性，是否应进行试点临床试验，以了解使用COX-2抑制剂或β-受体阻滞剂进行围手术期干预的益处？还是现在这么做还为时过早？Summary在子宫内膜异位症的治疗方面，手术是一把双刃剑。围手术期使用β-受体阻滞剂或NF-κB/COX-2抑制剂可以降低子宫内膜异位症复发风险，这在生物学上是合理的，并得到了实验数据的支持，目前缺乏的是对其分子机制的更多了解。因此，需要对围手术期可能的干预措施进行更多的研究，以降低子宫内膜异位症的复发风险。

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